Klinische proef die de biologische beschikbaarheid van 1-octanol bij volwassenen met op ethanol reagerende essentiële tremor karakteriseert

OVERZICHT

Essentiële tremor (ET) is een veel voorkomende bewegingsstoornis die 0,4% van de algemene bevolking en tot 14% van de mensen van 65 jaar en ouder treft. Reactie op medicijnen zoals bètablokkers en primidon kan nuttig zijn, maar gaat vaak gepaard met ondraaglijke bijwerkingen. Reactie op ethanol heeft daarentegen een kans van ongeveer 80% op significante vermindering van tremor, hoewel dagelijks gebruik hiervan als behandeling mogelijk ernstige medische, sociale en juridische gevolgen heeft.

De leidende hypothese voor ET-pathofysiologie is een ontmaskering van spontane oscillaties die hun oorsprong vinden in neuronen van de inferieure olijf. Van zowel ethanol als 1-octanol is aangetoond dat ze deze spontane oscillaties verminderen in een diermodel van ET; 1-octanol doet dit echter bij een dosis die veel lager is dan de dosis die tot intoxicatie leidt, wat suggereert dat het nuttig kan zijn bij de behandeling van essentiële tremor. Onze eerste onderzoeken met 1-octanol hebben aangetoond dat het veilig is bij doseringen tot 64 mg/kg zonder tekenen van intoxicatie, terwijl het tegelijkertijd voordelen oplevert.

OBJECTIEF

We zijn van plan om de werkzaamheid van verschillende formuleringen van 1-octanol bij mensen te evalueren op basis van accelerometrie en spirografie. We zullen ook de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen en metabolieten evalueren met behulp van een krachtige vloeistofchromatografie (HPLC) detectiemethode van plasma- en urinemonsters.

STUDIE BEVOLKING

We zullen volwassen proefpersonen met op ethanol reagerende essentiële tremor (ET) bestuderen.

ONTWERP

Deze studie is opgezet als een tweefasige niet-geblindeerde intramurale studie van volwassenen met ET die orale doseringen met aangepaste orale doseringen van 2 verschillende formuleringen van 1-octanol op een crossover-manier kregen. Fase I van de studie is bedoeld om een ​​octanol-detectietest te ontwikkelen met behulp van HPLC. Vier proefpersonen zullen dagelijks toenemende doseringen (1-32 mg/kg) van een enkele formulering van 1-octanol krijgen, gevolgd door een cross-over-proef van beide formuleringen met een dosering van 64 mg/kg. In fase II worden 20 proefpersonen bestudeerd die een van de twee formuleringen krijgen van 64 mg/kg op dag 1 van de patiënt, gevolgd door een periode van 24 uur van nauwgezette monitoring. De tweede formulering wordt gegeven op dag 3 en de patiënt wordt opnieuw gedurende 24 uur nauwlettend gevolgd.

UITKOMSTMATEN

De primaire uitkomstmaten voor de studie zijn werkzaamheid op basis van tremorscores van accelerometrie en spirografie. Secundaire uitkomstmaten zijn de bepaling van de biologische beschikbaarheid, farmacodynamische en farmacokinetische profielen van octanol #61864 en octanol #68751 en hun metabolieten.

Addendum: Op basis van de resultaten van de assays voor alle proefpersonen die deelnamen aan deel 1 en 2 van dit protocol, willen we een verkennend onderzoek uitvoeren (deel 3) bestaande uit twee proefpersonen die een dosis van 128 mg/kg 1-octanol kregen . Dit is bedoeld om in de eerste plaats de plasmaconcentratie van 1-octanol te onderzoeken, terwijl ook waardevolle informatie wordt verstrekt over de veiligheid en werkzaamheid bij deze hogere dosis. De rest van de experimentele opzet blijft behouden, met uitzondering van aanvullende veiligheidsmaatregelen die in het protocol en de toestemming worden besproken.