Klinische Studie zur Charakterisierung der Bioverfügbarkeit von 1-Octanol bei Erwachsenen mit auf Ethanol reagierendem essentiellen Tremor

ÜBERBLICK

Essentieller Tremor (ET) ist eine häufige Bewegungsstörung, von der 0,4 % der Allgemeinbevölkerung und bis zu 14 % der Menschen ab 65 Jahren betroffen sind. Das Ansprechen auf Medikamente wie Betablocker und Primidon kann von Vorteil sein, geht jedoch oft mit unerträglichen Nebenwirkungen einher. Bei einer Reaktion auf Ethanol besteht dagegen eine Wahrscheinlichkeit von etwa 80 % für eine deutliche Linderung des Tremors, obwohl die tägliche Anwendung dieses Mittels als Behandlung möglicherweise schwerwiegende medizinische, soziale und rechtliche Folgen hat.

Die führende Hypothese für die ET-Pathophysiologie ist die Entlarvung spontaner Oszillationen, die ihren Ursprung in Neuronen der unteren Olive haben. Es wurde gezeigt, dass sowohl Ethanol als auch 1-Octanol diese spontanen Schwingungen in einem ET-Tiermodell reduzieren; 1-Octanol bewirkt dies jedoch in einer viel geringeren Dosis als die, die zu einer Vergiftung führt, was darauf hindeutet, dass es bei der Behandlung von essentiellem Tremor nützlich sein könnte. Unsere ersten Studien mit 1-Octanol haben gezeigt, dass es bei Dosierungen von bis zu 64 mg/kg ohne Anzeichen einer Vergiftung sicher ist und gleichzeitig Vorteile zeigt.

ZIELSETZUNG

Wir planen, die Wirksamkeit verschiedener 1-Octanol-Formulierungen beim Menschen anhand von Akzelerometrie und Spirographie zu bewerten. Wir werden auch die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln und Metaboliten mithilfe einer Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Nachweismethode aus Plasma- und Urinproben bewerten.

STUDIEREN SIE DIE BEVÖLKERUNG

Wir werden erwachsene Probanden mit auf Ethanol reagierendem essentiellen Tremor (ET) untersuchen.

DESIGN

Diese Studie ist als zweiphasige, nicht verblindete stationäre Studie an Erwachsenen mit ET konzipiert, die gewichtsangepasste orale Dosierungen von 2 verschiedenen Formulierungen von 1-Octanol im Crossover-Verfahren erhalten. In Phase I der Studie soll ein Octanol-Nachweisassay mittels HPLC entwickelt werden. Vier Probanden erhalten täglich steigende Dosierungen (1–32 mg/kg) einer einzelnen 1-Octanol-Formulierung, gefolgt von einem Crossover-Versuch beider Formulierungen in einer Dosierung von 64 mg/kg. In Phase II werden 20 Probanden untersucht, die am ersten stationären Tag eine der beiden Formulierungen mit 64 mg/kg erhalten, gefolgt von einer 24-stündigen engmaschigen Überwachung. Die zweite Formulierung wird am dritten Tag verabreicht und der Patient wird erneut 24 Stunden lang engmaschig überwacht.

ZIELPARAMETER

Der primäre Endpunkt der Studie wird die Wirksamkeit sein, basierend auf Tremorbewertungen durch Akzelerometrie und Spirographie. Sekundäre Ergebnismaße werden die Bestimmung der Bioverfügbarkeit sowie der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profile von Octanol #61864 und Octanol #68751 und ihren Metaboliten sein.

Nachtrag: Basierend auf den Ergebnissen der Tests für alle Probanden, die an Teil 1 und 2 dieses Protokolls teilgenommen haben, möchten wir eine explorative Studie (Teil 3) durchführen, bei der zwei Probanden eine Dosis von 128 mg/kg 1-Octanol erhalten . Dies soll in erster Linie die Plasmakonzentration von 1-Octanol untersuchen und gleichzeitig wertvolle Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser höheren Dosis liefern. Der Rest des Versuchsaufbaus wird beibehalten, mit Ausnahme zusätzlicher Sicherheitsvorkehrungen, die im Protokoll und in der Einwilligung besprochen werden.