Effekter av insulinsensibilisatorer hos personer med nedsatt glukostolerans

Progressionen till typ 2-diabetes representerar en utveckling som är resultatet av en ond cirkel där både glukotoxicitet och lipotoxicitet verkar för att minska insulinutsöndringen och insulinverkan. Lipotoxicitet är ett nytt koncept, som hänvisar till överackumulering av lipider i icke-fettvävnad, vilket återspeglar ökad leverans av fria fettsyror. Ökat fettinnehåll i skelettmuskulaturen och cellöarna är associerat med insulinresistens respektive försämrad bukspottkörtelcellfunktion i djurmodeller. Huruvida lipotoxicitet är kopplingen mellan fetma och diabetes, hos människor, och om en minskning av intracellulärt fettinnehåll kommer att förbättra insulinutsöndringen och känsligheten hos människor är inte känt. I denna studie kommer vi att fokusera på överviktiga personer med nedsatt glukostolerans (IGT) som ännu inte har utvecklat glukostoxicitet. Vi kommer att undersöka insulinutsöndring, insulinverkan, leverglukosproduktion och muskellipidmetabolism som svar på två insulinsensibilisatorer med två olika verkningssätt. Vi föreslår att tiazolidindioner kommer att förbättra cellfunktionen genom att vända lipotoxiciteten som reflekterande i minskad muskellipidackumulering.

Hypotes 1. Hos patienter med nedsatt glukostolerans, som är insulinresistenta och även har en insulinsekretorisk defekt, förbättrar tiazolidindioner, men inte biguanider, cellfunktionen.

Hypotes 2. Hos patienter med nedsatt glukostolerans minskar tiazolidindioner, men inte biguanider, ackumuleringen av fett i icke-fettvävnader inklusive muskler, bukspottkörtel, lever och myokard.

Specifikt mål 1. Femtio försökspersoner med nedsatt glukostolerans kommer att rekryteras och randomiseras till pioglitazon- eller metforminbehandling

Specifikt syfte 2. cellfunktion kommer att utvärderas genom att mäta förändringar i akut insulinsvar på glukos och icke-glukossekretagoger hos patienter med IGT och den kommer att jämföras som svar på behandling med pioglitazon kontra metformin.

Specifikt mål 3. Muskelfetthalten kommer att utvärderas som surrogatmåttet för lipotoxicitet och överackumulering av fett i icke-fettvävnad. Från muskelbiopsiproverna kommer vi att mäta mängden intramyocellulär triglycerid före och efter behandling med pioglitazon kontra metformin.

Specifikt mål 4. Uttryck av fettvävnadscytokiner är associerat med förändringar i muskellipidackumulering.