Wpływ uczulaczy na insulinę u osób z upośledzoną tolerancją glukozy

Progresja do cukrzycy typu 2 stanowi ewolucję wynikającą z błędnego koła, w którym zarówno glukotoksyczność, jak i lipotoksyczność zmniejszają wydzielanie i działanie insuliny. Lipotoksyczność to nowa koncepcja, która odnosi się do nadmiernej akumulacji lipidów w tkance innej niż tłuszczowa, co odzwierciedla zwiększone dostarczanie wolnych kwasów tłuszczowych. Zwiększona zawartość tłuszczu w mięśniach szkieletowych i komórkach wysp trzustkowych jest związana odpowiednio z insulinoopornością i upośledzoną funkcją komórek trzustki w modelach zwierzęcych. Nie wiadomo, czy lipotoksyczność jest łącznikiem między otyłością a cukrzycą u ludzi i czy zmniejszenie zawartości tłuszczu wewnątrzkomórkowego poprawi wydzielanie insuliny i wrażliwość na insulinę u ludzi. W tym badaniu skupimy się na otyłych osobach z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT), u których nie rozwinęła się jeszcze toksyczność glukozy. Zbadamy wydzielanie insuliny, działanie insuliny, produkcję glukozy w wątrobie i metabolizm lipidów w mięśniach w odpowiedzi na dwa uczulacze na insulinę o dwóch różnych trybach działania. Sugerujemy, że tiazolidynodiony poprawią funkcję komórek poprzez odwrócenie lipotoksyczności, co odzwierciedla zmniejszoną akumulację lipidów w mięśniach.

Hipoteza 1. U pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy, którzy są oporni na insulinę i mają również defekt wydzielania insuliny, tiazolidynodiony, ale nie biguanidy, poprawiają funkcję komórek.

Hipoteza 2. U osób z upośledzoną tolerancją glukozy tiazolidynediony, ale nie biguanidy, zmniejszają gromadzenie się tłuszczu w tkankach innych niż tłuszczowe, w tym w mięśniach, trzustce, wątrobie i mięśniu sercowym.

Cel szczegółowy 1. Pięćdziesięciu pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do leczenia pioglitazonem lub metforminą

Cel szczegółowy 2. Funkcja komórek zostanie oceniona poprzez pomiar zmian w ostrej odpowiedzi insuliny na glukozowe i nieglukozowe substancje zwiększające wydzielanie u pacjentów z IGT i zostanie porównana w odpowiedzi na leczenie pioglitazonem i metforminą.

Cel szczegółowy 3. Zawartość tłuszczu w mięśniach zostanie oceniona jako zastępcza miara lipotoksyczności i nadmiernej akumulacji tłuszczu w tkance innej niż tłuszczowa. Na podstawie biopsji mięśni zmierzymy ilość triglicerydów wewnątrzkomórkowych przed i po leczeniu pioglitazonem w porównaniu z metforminą.

Cel szczegółowy 4. Ekspresja cytokin w tkance tłuszczowej jest związana ze zmianami akumulacji lipidów w mięśniach.