Effecten van insulinesensitizers bij proefpersonen met verminderde glucosetolerantie

De progressie naar diabetes type 2 vertegenwoordigt een evolutie die het gevolg is van een vicieuze cirkel waarin zowel glucotoxiciteit als lipotoxiciteit de insulinesecretie en insulinewerking verminderen. Lipotoxiciteit is een nieuw concept, dat verwijst naar overaccumulatie van lipiden in niet-vetweefsel, wat een verhoogde afgifte van vrije vetzuren weerspiegelt. Verhoogd vetgehalte van skeletspieren en eilandcellen wordt geassocieerd met respectievelijk insulineresistentie en verminderde pancreascelfunctie in diermodellen. Of lipotoxiciteit de link is tussen obesitas en diabetes bij mensen, en of het verminderen van het intracellulaire vetgehalte de insulinesecretie en gevoeligheid bij mensen zal verbeteren, is niet bekend. In deze studie zullen we ons richten op zwaarlijvige proefpersonen met verminderde glucosetolerantie (IGT) die nog geen glucosetoxiciteit hebben ontwikkeld. We zullen de insulinesecretie, de werking van insuline, de productie van glucose in de lever en het metabolisme van spierlipiden onderzoeken als reactie op twee insulinesensibilisatoren met twee verschillende werkingsmechanismen. We stellen voor dat thiazolidinedionen de celfunctie zullen verbeteren door lipotoxiciteit om te keren, wat een weerspiegeling is van verminderde accumulatie van spierlipiden.

Hypothese 1. Bij proefpersonen met een verminderde glucosetolerantie, die insulineresistent zijn en ook een insulinesecretoire stoornis hebben, verbeteren thiazolidinedionen, maar niet biguaniden, de celfunctie.

Hypothese 2. Bij personen met een verminderde glucosetolerantie verminderen thiazolidinedionen, maar niet biguaniden, de ophoping van vet in niet-vetweefsel, waaronder spieren, pancreas, lever en myocardium.

Specifiek doel 1. Vijftig proefpersonen met verminderde glucosetolerantie zullen worden geworven en gerandomiseerd voor behandeling met pioglitazon of metformine

Specifiek doel 2. De celfunctie zal worden geëvalueerd door veranderingen in de acute insulinerespons op glucose- en niet-glucosesecretagogen te meten bij proefpersonen met IGT en de respons op behandeling met pioglitazon versus metformine zal worden vergeleken.

Specifiek doel 3. Het spiervetgehalte zal worden geëvalueerd als de surrogaatmaat voor lipotoxiciteit en overaccumulatie van vet in niet-vetweefsel. Van de spierbiopten zullen we de hoeveelheid intramyocellulair triglyceride meten voor en na behandeling met pioglitazon versus metformine.

Specifiek doel 4. Cytokine-expressie in vetweefsel wordt in verband gebracht met veranderingen in de accumulatie van spierlipiden.