Эффекты сенсибилизаторов инсулина у субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе

Прогрессирование диабета 2 типа представляет собой эволюцию, которая является результатом порочного круга, в котором как глюкозотоксичность, так и липотоксичность снижают секрецию инсулина и действие инсулина. Липотоксичность — это новая концепция, которая относится к избыточному накоплению липидов в нежировых тканях, отражающему повышенную доставку свободных жирных кислот. Повышенное содержание жира в скелетных мышцах и островковых клетках связано с резистентностью к инсулину и нарушением функции клеток поджелудочной железы соответственно на животных моделях. Неизвестно, является ли липотоксичность связью между ожирением и диабетом у людей и улучшит ли снижение содержания внутриклеточного жира секрецию инсулина и чувствительность у людей. В этом исследовании мы сосредоточимся на пациентах с ожирением и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), у которых еще не развилась токсичность глюкозы. Мы изучим секрецию инсулина, действие инсулина, выработку глюкозы печенью и метаболизм липидов в мышцах в ответ на два сенсибилизатора инсулина с двумя разными механизмами действия. Мы предполагаем, что тиазолидиндионы будут улучшать функцию клеток, обращая вспять липотоксичность, что отражается в уменьшении накопления липидов в мышцах.

Гипотеза 1. У субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые являются резистентными к инсулину, а также имеют дефект секреции инсулина, тиазолидиндионы, но не бигуаниды, улучшают функцию клеток.

Гипотеза 2. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе тиазолидиндионы, но не бигуаниды, уменьшают накопление жира в нежировых тканях, включая мышцы, поджелудочную железу, печень и миокард.

Конкретная цель 1. Пятьдесят субъектов с нарушенной толерантностью к глюкозе будут отобраны и рандомизированы для лечения пиоглитазоном или метформином.

Конкретная цель 2. Функцию клеток будут оценивать путем измерения изменений в острой реакции инсулина на глюкозу и средства, не влияющие на секрецию глюкозы, у субъектов с НТГ, и ее будут сравнивать в ответ на лечение пиоглитазоном по сравнению с метформином.

Конкретная цель 3. Содержание мышечного жира будет оцениваться как суррогатная мера липотоксичности и избыточного накопления жира в нежировой ткани. Из образцов биопсии мышц мы измерим количество внутримиоцеллюлярного триглицерида до и после лечения пиоглитазоном по сравнению с метформином.

Конкретная цель 4. Экспрессия цитокинов жировой ткани связана с изменениями накопления липидов в мышцах.