Insuliiniherkistysaineiden vaikutukset potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi

Eteneminen tyypin 2 diabetekseksi edustaa kehitystä, joka on seurausta noidankehästä, jossa sekä glukotoksisuus että lipotoksisuus vähentävät insuliinin eritystä ja insuliinin vaikutusta. Lipotoksisuus on uusi käsite, joka viittaa lipidien liialliseen kertymiseen ei-rasvakudokseen, mikä heijastaa lisääntynyttä vapaiden rasvahappojen vapautumista. Eläinmalleissa luustolihasten ja saarekesolujen lisääntynyt rasvapitoisuus liittyy insuliiniresistenssiin ja vastaavasti haiman solutoiminnan heikkenemiseen. Ei tiedetä, onko lipotoksisuus yhteys liikalihavuuden ja diabeteksen välillä ihmisillä ja parantaako solunsisäisen rasvapitoisuuden vähentäminen insuliinin eritystä ja herkkyyttä ihmisillä. Tässä tutkimuksessa keskitymme lihaviin henkilöihin, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (IGT), joille ei ole vielä kehittynyt glukoositoksisuutta. Tutkimme insuliinin eritystä, insuliinin vaikutusta, maksan glukoosin tuotantoa ja lihasten rasva-aineenvaihduntaa vasteena kahdelle insuliiniherkistäjälle, joilla on kaksi eri vaikutustapaa. Ehdotamme, että tiatsolidiinidionit parantavat solujen toimintaa kääntämällä lipotoksisuuden heijastavana vähentyneeseen lihasten lipidien kertymiseen.

Hypoteesi 1. Potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi, jotka ovat insuliiniresistenttejä ja joilla on myös insuliinin erityshäiriö, tiatsolidiinidionit, mutta eivät biguanidit, parantavat solujen toimintaa.

Hypoteesi 2. Potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsietokyky, tiatsolidiinidionit, mutta eivät biguanidit, vähentävät rasvan kertymistä muihin kuin rasvakudoksiin, mukaan lukien lihakseen, haimaan, maksaan ja sydänlihakseen.

Erityinen tavoite 1. Viisikymmentä henkilöä, joilla on heikentynyt glukoosinsietokyky, rekrytoidaan ja satunnaistetaan pioglitatsoni- tai metformiinihoitoon

Erityinen tavoite 2. Solutoimintaa arvioidaan mittaamalla muutoksia akuutissa insuliinivasteessa glukoosille ja ei-glukoosin eritystä lisääville koehenkilöille, joilla on IGT, ja sitä verrataan vasteena pioglitatsonihoitoon metformiiniin verrattuna.

Erityinen tavoite 3. Lihasrasvapitoisuus arvioidaan lipotoksisuuden ja rasvan liiallisen kertymisen korvikkeena muuhun kuin rasvakudokseen. Lihasbiopsianäytteistä mittaamme intramyosellulaarisen triglyseridin määrän ennen ja jälkeen pioglitatsonihoidon verrattuna metformiiniin.

Spesifinen tavoite 4. Rasvakudoksen sytokiinien ilmentyminen liittyy muutoksiin lihaksen lipidien kertymisessä.