Effets des sensibilisants à l'insuline chez les sujets présentant une tolérance au glucose altérée

La progression vers le diabète de type 2 représente une évolution, qui résulte d'un cercle vicieux où la glucotoxicité et la lipotoxicité agissent pour réduire la sécrétion d'insuline et l'action de l'insuline. La lipotoxicité est un nouveau concept qui fait référence à une suraccumulation de lipides dans les tissus non adipeux reflétant une augmentation de l'apport d'acides gras libres. L'augmentation de la teneur en graisse du muscle squelettique et des cellules des îlots est associée à une résistance à l'insuline et à une altération de la fonction des cellules pancréatiques respectivement dans les modèles animaux. On ne sait pas si la lipotoxicité est le lien entre l'obésité et le diabète chez l'homme, et si la réduction de la teneur en graisse intracellulaire améliorera la sécrétion d'insuline et la sensibilité chez l'homme. Dans cette étude, nous nous concentrerons sur des sujets obèses présentant une altération de la tolérance au glucose (IGT) qui n'ont pas encore développé de toxicité au glucose. Nous examinerons la sécrétion d'insuline, l'action de l'insuline, la production hépatique de glucose et le métabolisme des lipides musculaires en réponse à deux sensibilisateurs à l'insuline avec deux modes d'action différents. Nous proposons que les thiazolidinediones améliorent la fonction cellulaire en inversant la lipotoxicité comme reflet de l'accumulation réduite de lipides musculaires.

Hypothèse 1. Chez les sujets intolérants au glucose, insulino-résistants et présentant également un défaut de sécrétion d'insuline, les thiazolidinediones, mais pas les biguanides, améliorent la fonction cellulaire.

Hypothèse 2. Chez les sujets présentant une intolérance au glucose, les thiazolidinediones, mais pas les biguanides, diminuent l'accumulation de graisse dans les tissus non adipeux, notamment les muscles, le pancréas, le foie et le myocarde.

Objectif spécifique 1. Cinquante sujets présentant une tolérance au glucose altérée seront recrutés et randomisés pour recevoir un traitement par pioglitazone ou metformine

Objectif spécifique 2. La fonction cellulaire sera évaluée en mesurant les changements de la réponse insulinique aiguë aux sécrétagogues glucose et non glucose chez les sujets atteints d'IGT et elle sera comparée en réponse au traitement par la pioglitazone par rapport à la metformine.

Objectif spécifique 3. La teneur en graisse musculaire sera évaluée comme mesure de substitution pour la lipotoxicité et la suraccumulation de graisse dans les tissus non adipeux. A partir des prélèvements de biopsie musculaire, nous mesurerons la quantité de triglycérides intramyocellulaires avant et après traitement par pioglitazone versus metformine.

Objectif spécifique 4. L'expression des cytokines dans le tissu adipeux est associée à des modifications de l'accumulation de lipides musculaires.