Auswirkungen von Insulinsensibilisatoren bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz

Das Fortschreiten zu Typ-2-Diabetes stellt eine Entwicklung dar, die aus einem Teufelskreis resultiert, in dem sowohl Glukotoxizität als auch Lipotoxizität wirken, um die Insulinsekretion und Insulinwirkung zu reduzieren. Lipotoxizität ist ein neues Konzept, das sich auf eine Überakkumulation von Lipiden in Nicht-Fettgewebe bezieht, was eine erhöhte Zufuhr freier Fettsäuren widerspiegelt. Ein erhöhter Fettgehalt der Skelettmuskulatur und der Inselzellen ist in Tiermodellen mit einer Insulinresistenz bzw. einer beeinträchtigten Funktion der Pankreaszellen assoziiert. Ob Lipotoxizität die Verbindung zwischen Fettleibigkeit und Diabetes beim Menschen ist und ob die Verringerung des intrazellulären Fettgehalts die Insulinsekretion und -empfindlichkeit beim Menschen verbessert, ist nicht bekannt. In dieser Studie konzentrieren wir uns auf adipöse Probanden mit beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT), die noch keine Glukosentoxizität entwickelt haben. Wir werden die Insulinsekretion, die Insulinwirkung, die hepatische Glukoseproduktion und den Muskelfettstoffwechsel als Reaktion auf zwei Insulinsensibilisatoren mit zwei unterschiedlichen Wirkungsweisen untersuchen. Wir schlagen vor, dass Thiazolidindione die Zellfunktion verbessern, indem sie die Lipotoxizität umkehren, was sich in einer reduzierten Muskellipidakkumulation widerspiegelt.

Hypothese 1. Bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz, die insulinresistent sind und auch einen insulinsekretorischen Defekt haben, verbessern Thiazolidindione, aber nicht Biguanide, die Zellfunktion.

Hypothese 2. Bei Personen mit eingeschränkter Glukosetoleranz verringern Thiazolidindione, aber nicht Biguanide, die Ansammlung von Fett in Nicht-Fettgeweben, einschließlich Muskel, Bauchspeicheldrüse, Leber und Myokard.

Spezifisches Ziel 1. Fünfzig Probanden mit eingeschränkter Glukosetoleranz werden rekrutiert und randomisiert einer Behandlung mit Pioglitazon oder Metformin zugeteilt

Spezifisches Ziel 2. Die Zellfunktion wird durch Messung der Veränderungen in der akuten Insulinreaktion auf Glucose- und Nicht-Glucose-Sekretagoga bei Patienten mit IGT bewertet und die Reaktion auf die Behandlung mit Pioglitazon versus Metformin verglichen.

Spezifisches Ziel 3. Der Muskelfettgehalt wird als Ersatzmaß für Lipotoxizität und Überakkumulation von Fett im Nichtfettgewebe bewertet. Anhand der Muskelbiopsieproben werden wir die Menge an intramyozellulärem Triglycerid vor und nach der Behandlung mit Pioglitazon im Vergleich zu Metformin messen.

Spezifisches Ziel 4. Die Expression von Zytokinen im Fettgewebe ist mit Veränderungen in der Akkumulation von Muskellipiden verbunden.