Efeitos de sensibilizadores de insulina em indivíduos com tolerância à glicose prejudicada

A progressão para diabetes tipo 2 representa uma evolução, que resulta de um ciclo vicioso onde tanto a glicotoxicidade quanto a lipotoxicidade atuam na redução da secreção e ação da insulina. A lipotoxicidade é um novo conceito, que se refere à superacumulação de lipídios no tecido não adiposo, refletindo o aumento da entrega de ácidos graxos livres. O aumento do teor de gordura do músculo esquelético e das células das ilhotas está associado à resistência à insulina e função prejudicada das células pancreáticas, respectivamente, em modelos animais. Não se sabe se a lipotoxicidade é o elo entre obesidade e diabetes, em humanos, e se a redução do conteúdo de gordura intracelular melhorará a secreção de insulina e a sensibilidade em humanos. Neste estudo, vamos nos concentrar em indivíduos obesos com intolerância à glicose (IGT) que ainda não desenvolveram toxicidade à glicose. Examinaremos a secreção de insulina, a ação da insulina, a produção hepática de glicose e o metabolismo lipídico muscular em resposta a dois sensibilizadores de insulina com dois modos de ação diferentes. Propomos que as tiazolidinedionas melhorarão a função celular revertendo a lipotoxicidade como reflexo da redução do acúmulo de lipídios musculares.

Hipótese 1. Em indivíduos com intolerância à glicose, que são resistentes à insulina e também têm um defeito na secreção de insulina, as tiazolidinedionas, mas não as biguanidas, melhoram a função celular.

Hipótese 2. Em indivíduos com intolerância à glicose, as tiazolidinedionas, mas não as biguanidas, diminuem o acúmulo de gordura em tecidos não adiposos, incluindo músculo, pâncreas, fígado e miocárdio.

Objetivo Específico 1. Cinquenta indivíduos com intolerância à glicose serão recrutados e randomizados para tratamento com pioglitazona ou metformina

Objetivo Específico 2. A função celular será avaliada medindo as mudanças na resposta aguda da insulina a secretagogos glicose e não glicose em indivíduos com IGT e será comparada em resposta ao tratamento com pioglitazona versus metformina.

Objetivo Específico 3. O teor de gordura muscular será avaliado como medida substituta para lipotoxicidade e superacumulação de gordura em tecido não adiposo. A partir dos espécimes de biópsia muscular, mediremos a quantidade de triglicerídeos intramiocelulares antes e após o tratamento com pioglitazona versus metformina.

Objetivo Específico 4. A expressão de citocinas no tecido adiposo está associada a alterações no acúmulo de lipídios musculares.