Virkninger af insulinsensibilisatorer hos personer med nedsat glukosetolerance

Progressionen til type 2-diabetes repræsenterer en udvikling, som er resultatet af en ond cirkel, hvor både glukotoksicitet og lipotoksicitet virker til at reducere insulinsekretion og insulinvirkning. Lipotoksicitet er et nyt koncept, som refererer til overakkumulering af lipider i ikke-fedtvæv, hvilket afspejler øget fri fedtsyreafgivelse. Øget fedtindhold i skeletmuskulatur og ø-celler er forbundet med henholdsvis insulinresistens og nedsat pancreas-cellefunktion i dyremodeller. Hvorvidt lipotoksicitet er forbindelsen mellem fedme og diabetes hos mennesker, og om reduktion af intracellulært fedtindhold vil forbedre insulinsekretion og følsomhed hos mennesker vides ikke. I denne undersøgelse vil vi fokusere på overvægtige personer med nedsat glukosetolerance (IGT), som endnu ikke har udviklet glukosetoksicitet. Vi vil undersøge insulinsekretion, insulinvirkning, hepatisk glukoseproduktion og muskellipidmetabolisme som reaktion på to insulinsensibilisatorer med to forskellige virkningsmåder. Vi foreslår, at thiazolidindioner vil forbedre cellefunktionen ved at vende lipotoksicitet som reflekterende i reduceret muskellipidakkumulering.

Hypotese 1. Hos personer med nedsat glukosetolerance, som er insulinresistente og også har en insulinsekretorisk defekt, forbedrer thiazolidindioner, men ikke biguanider, cellefunktionen.

Hypotese 2. Hos forsøgspersoner med nedsat glukosetolerance reducerer thiazolidindioner, men ikke biguanider, ophobningen af ​​fedt i ikke-fedtvæv, herunder muskler, bugspytkirtel, lever og myokardium.

Specifikt mål 1. Halvtreds forsøgspersoner med nedsat glukosetolerance vil blive rekrutteret og randomiseret til pioglitazon- eller metforminbehandling

Specifikt formål 2. cellefunktion vil blive evalueret ved at måle ændringer i akut insulinrespons på glukose og ikke-glukose sekretagoger hos personer med IGT, og den vil blive sammenlignet som respons på behandling med pioglitazon versus metformin.

Specifikt mål 3. Muskelfedtindholdet vil blive evalueret som surrogatmål for lipotoksicitet og overakkumulering af fedt i ikke-fedtvæv. Fra muskelbiopsiprøverne vil vi måle mængden af ​​intramyocellulært triglycerid før og efter behandling med pioglitazon versus metformin.

Specifikt mål 4. Fedtvævscytokinekspression er forbundet med ændringer i muskellipidakkumulering.