Effekter av insulinsensibilisatorer hos personer med nedsatt glukosetoleranse

Progresjonen til type 2-diabetes representerer en evolusjon, som er et resultat av en ond sirkel hvor både glukosetoksisitet og lipotoksisitet reduserer insulinsekresjon og insulinvirkning. Lipotoksisitet er et nytt konsept, som refererer til overakkumulering av lipider i ikke-fettvev som reflekterer økt frie fettsyretilførsel. Økt fettinnhold i skjelettmuskulatur og øycelle er assosiert med henholdsvis insulinresistens og nedsatt bukspyttkjertelcellefunksjon i dyremodeller. Hvorvidt lipotoksisitet er koblingen mellom fedme og diabetes hos mennesker, og om reduksjon av intracellulært fettinnhold vil forbedre insulinsekresjon og følsomhet hos mennesker er ikke kjent. I denne studien vil vi fokusere på overvektige personer med nedsatt glukosetoleranse (IGT) som ennå ikke har utviklet glukosetoksisitet. Vi vil undersøke insulinsekresjon, insulinvirkning, hepatisk glukoseproduksjon og muskellipidmetabolisme som respons på to insulinsensibilisatorer med to forskjellige virkemåter. Vi foreslår at tiazolidindioner vil forbedre cellefunksjonen ved å reversere lipotoksisitet som reflekterende i redusert muskellipidakkumulering.

Hypotese 1. Hos personer med nedsatt glukosetoleranse, som er insulinresistente og også har en insulinsekretorisk defekt, forbedrer tiazolidindioner, men ikke biguanider, cellefunksjonen.

Hypotese 2. Hos personer med nedsatt glukosetoleranse reduserer tiazolidindioner, men ikke biguanider, akkumulering av fett i ikke-fettvev, inkludert muskler, bukspyttkjertel, lever og myokard.

Spesifikt mål 1. Femti forsøkspersoner med nedsatt glukosetoleranse vil bli rekruttert og randomisert til pioglitazon- eller metforminbehandling

Spesifikt mål 2. cellefunksjon vil bli evaluert ved å måle endringer i akutt insulinrespons på glukose og ikke-glukose sekretagoger hos personer med IGT og den vil bli sammenlignet som respons på behandling med pioglitazon versus metformin.

Spesifikt mål 3. Muskelfettinnholdet vil bli evaluert som surrogatmål for lipotoksisitet og overakkumulering av fett i ikke-fettvev. Fra muskelbiopsiprøvene vil vi måle mengden intramyocellulært triglyserid før og etter behandling med pioglitazon versus metformin.

Spesifikt mål 4. Uttrykk av fettvevscytokin er assosiert med endringer i muskellipidakkumulering.