Efectos de los sensibilizadores de insulina en sujetos con tolerancia alterada a la glucosa

La progresión a diabetes tipo 2 representa una evolución, que resulta de un círculo vicioso en el que tanto la glucotoxicidad como la lipotoxicidad actúan para reducir la secreción y la acción de la insulina. La lipotoxicidad es un concepto nuevo, que se refiere a la sobreacumulación de lípidos en el tejido no adiposo que refleja una mayor liberación de ácidos grasos libres. El aumento del contenido de grasa del músculo esquelético y las células de los islotes está asociado con la resistencia a la insulina y el deterioro de la función de las células pancreáticas, respectivamente, en modelos animales. No se sabe si la lipotoxicidad es el vínculo entre la obesidad y la diabetes en los seres humanos y si la reducción del contenido de grasa intracelular mejorará la secreción y la sensibilidad a la insulina en los seres humanos. En este estudio, nos centraremos en sujetos obesos con intolerancia a la glucosa (IGT) que aún no han desarrollado toxicidad por glucosa. Examinaremos la secreción de insulina, la acción de la insulina, la producción de glucosa hepática y el metabolismo de los lípidos musculares en respuesta a dos sensibilizadores de insulina con dos modos de acción diferentes. Proponemos que las tiazolidinedionas mejorarán la función celular al revertir la lipotoxicidad como reflejo de la reducción de la acumulación de lípidos musculares.

Hipótesis 1. En sujetos con intolerancia a la glucosa, que son resistentes a la insulina y también tienen un defecto secretor de insulina, las tiazolidinedionas, pero no las biguanidas, mejoran la función celular.

Hipótesis 2. En sujetos con intolerancia a la glucosa, las tiazolidinedionas, pero no las biguanidas, disminuyen la acumulación de grasa en los tejidos no adiposos, incluidos el músculo, el páncreas, el hígado y el miocardio.

Objetivo específico 1. Cincuenta sujetos con intolerancia a la glucosa serán reclutados y aleatorizados para recibir tratamiento con pioglitazona o metformina.

Objetivo específico 2. La función celular se evaluará midiendo los cambios en la respuesta aguda de la insulina a los secretagogos de glucosa y no glucosa en sujetos con IGT y se comparará en respuesta al tratamiento con pioglitazona versus metformina.

Objetivo específico 3. El contenido de grasa muscular se evaluará como medida sustituta de la lipotoxicidad y la sobreacumulación de grasa en el tejido no adiposo. A partir de las muestras de biopsia muscular, mediremos la cantidad de triglicéridos intramiocelulares antes y después del tratamiento con pioglitazona frente a metformina.

Objetivo Específico 4. La expresión de citoquinas en tejido adiposo está asociada con cambios en la acumulación de lípidos musculares.