Pazopanib som förkirurgisk terapi hos behandlingsnaiva patienter med icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Undertecknat, skriftligt informerat samtycke lämnas innan några studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs. Försökspersonen måste vara villig att följa behandling och uppföljning.
• Försökspersoner ≥21 år med en förväntad livslängd på ≥12 veckor
• Tiden mellan initial diagnos och det planerade operationsdatumet tillåter patienten att få minst 2 veckor eller maximalt 6 veckors behandling med pazopanib. Notera: Minst 4 veckor måste vara tillgängliga mellan den diagnostiska biopsien och operationen för att tillåta 1) en veckas försening efter den diagnostiska biopsien före första dosen av studieläkemedlet, 2) minst 2 veckor på studieläkemedlet och 3) minst 1 veckas tvättning före operation.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 eller 1.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat stadium IA, IB, IIA eller IIB (till T2) NSCLC enligt International Staging System [Mountain, 1997] och måste schemaläggas för kirurgisk resektion.
• Sjukdomen måste bestå av endast en enda lesion och måste vara mätbar enligt högupplöst CT-skanningsassisterad volymetrisk mätning [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. Förutom den mätbara enstaka lesionen kan även andra små obestämda knölar förekomma
• Ingen godkänd eller utredande anticancerterapi samtidigt eller under de 6 månaderna före start av studieläkemedlet, inklusive kirurgi, tumörembolisering, kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, hormonterapi, biologisk terapi eller anti-angiogenetisk terapi (t.ex. hämmare av VEGF eller VEGFR).
• Färsk tumörbiopsi för apoptos och relevanta biomarköranalyser måste erhållas inom 30 till 8 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet och måste finnas tillgängligt för alla försökspersoner innan pazopanibbehandling påbörjas.
• System (laboratorievärden)
• Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) (≥ 1,5 X 109/L), Hemoglobin (≥ 9 g/dL), Trombocyter (≥ 100 X 109/L)
• Lever: Albumin (≥ 2,5 g/dL), serumbilirubin (≤1,5 X övre normalgräns (ULN) såvida det inte beror på Gilberts syndrom), aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) (≤2,0 X ULN) Njure:Serumkreatinin (≤1,5 mg/dL) ELLER beräknat kreatininclearance (≥300) ml/min), urinprotein (spår eller +1 genom mätsticksurinanalys eller <1,0 gram bestämt genom 24-timmars urinproteinanalys.)
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin
• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är av:
• Icke-fertil ålder (d.v.s. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:
• En hysterektomi
• En bilateral ooforektomi (ovariektomi)
• En bilateral tubal ligering
• Är postmenopausalt:
• Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i ≥1 år och vara äldre än 45 år, ELLER, i tvivelaktiga fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde >40mIU/ml och en östradiolvärde <40pg/ml (<140pmol/L).
• Försökspersoner måste avbryta HRT före studieregistrering på grund av risken för hämning av cytokrom P450-enzymer som metaboliserar östrogener och progestiner. För de flesta former av HRT måste det gå minst 2-4 veckor mellan upphörande av HRT och fastställande av menopausal status; längden på detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Om en kvinnlig försöksperson är fast besluten att inte vara postmenopausal, måste de använda adekvat preventivmedel, enligt definitionen omedelbart nedan.
• Fertilitet, inklusive alla kvinnor som har haft ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel. GlaxoSmithKline (GSK)-acceptabla preventivmedel, när de används konsekvent och i enlighet med både produktetiketten och läkarens instruktioner, är följande:
• En intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
• Vasektomiserad partner som är steril före den kvinnliga försökspersonens inträde och är den enda sexuella partnern för den kvinnan
• Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten
• Dubbelbarriär preventivmedel (kondom med spermiedödande gelé, skumstolpiller eller film; diafragma med spermiedödande medel; eller manlig kondom och diafragma med spermiedödande medel) Obs: Orala preventivmedel är inte tillförlitliga på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner.
• Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 15 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• En man med en kvinnlig partner i fertil ålder är berättigad att delta i och delta i studien om han använder en barriärmetod för preventivmedel eller avhållsamhet under studien.
• Försökspersonerna måste slutföra alla screeningbedömningar som beskrivs i protokollet

Exklusions kriterier:

• Aktiv malignitet eller någon malignitet under 6 månader före första dosen av studieläkemedlet.
• Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle göra försökspersonen olämplig för studiedeltagande, inklusive (1) eventuell olöst eller instabil, allvarlig toxicitet från tidigare administrering av ett annat prövningsläkemedel, (2) någon allvarlig medicinsk störning som skulle störa patientens säkerhet, inhämtning av informerat samtycke , eller överensstämmelse med alla studierelaterade procedurer.
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor innan behandlingen påbörjas, eller förväntan om behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång; mindre kirurgiska ingrepp som t.ex. aspiration av tunna nålar eller kärnbiopsi inom 1 vecka innan behandlingen påbörjas är också uteslutna.
• Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos. Rutinscreening med CNS-avbildningsstudier (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat.
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk hepatit B eller C.
• Historia av hemoptys
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen eller resektion av mage eller tunntarm. Patienter med ulcerös kolit är också uteslutna
• Aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom eller andra gastrointestinala tillstånd som ökar risken för perforering; historia av bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 4 veckor innan behandlingen påbörjas
• Aktiv eller okontrollerad infektion
• Samtidig behandling med ett prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning.
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot läkemedel som är kemiskt relaterade till pazopanib
• Har tagit/fått förbjudna mediciner inom specificerade tidsramar.
• Korrigerad QT-intervall (QTc)-förlängning definierad som QTc-intervall >480 ms
• Historik med något av följande hjärttillstånd under de senaste 6 månaderna: hjärt-angioplastik eller stenting, hjärtinfarkt eller instabil angina
• Historik av cerebrovaskulär olycka under de senaste 6 månaderna
• Har klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Dåligt kontrollerad hypertoni (medelsystoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg, eller medeldiastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 90 mmHg. Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. Blodtrycket (BP) måste omvärderas vid två tillfällen som är åtskilda med minst 5 minuter. De genomsnittliga SBP/DBP-värdena från båda BP-bedömningarna måste vara < 140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien.
• Anamnes med obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna (t. kalvventrombos).
• Förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår, eller närvaro av symtomatisk perifer kärlsjukdom.
• Får terapeutiskt warfarin eller heparin som en samtidig medicinering. Obs: profylaktisk lågdos warfarin (mindre än eller lika med 2 mg dagligen) är tillåtet.
• Bevis på blödande diates eller koagulopati
• Dräktig eller ammande hona