Pazopanibe como terapia pré-cirúrgica em indivíduos sem tratamento prévio com câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e por escrito fornecido antes de realizar quaisquer procedimentos ou avaliações específicas do estudo. O sujeito deve estar disposto a cumprir o tratamento e o acompanhamento.
• Sujeitos ≥21 anos de idade com uma expectativa de vida de ≥12 semanas
• O tempo entre o diagnóstico inicial e a data da cirurgia agendada permite que o sujeito receba um mínimo de 2 semanas ou um máximo de 6 semanas de tratamento com pazopanib. Nota: Pelo menos 4 semanas devem estar disponíveis entre a biópsia diagnóstica e a cirurgia para permitir 1) atraso de uma semana após a biópsia diagnóstica antes da primeira dose do medicamento do estudo, 2) mínimo de 2 semanas no medicamento do estudo e 3) mínimo de 1 semana de lavagem antes da cirurgia.
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• NSCLC estágio IA, IB, IIA ou IIB (a T2) confirmado histologicamente ou citologicamente de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento [Mountain, 1997] e deve ser agendado para ressecção cirúrgica.
• A doença deve consistir em apenas uma única lesão e deve ser mensurável de acordo com a medição volumétrica assistida por tomografia computadorizada de alta resolução [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. Além da lesão única mensurável, outros pequenos nódulos indeterminados também podem estar presentes
• Nenhuma terapia anticancerígena aprovada ou em investigação simultaneamente ou nos 6 meses anteriores ao início do medicamento em estudo, incluindo cirurgia, embolização tumoral, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia biológica ou terapia antiangiogênica (por exemplo, inibidores de VEGF ou VEGFR).
• A biópsia de tumor fresco para apoptose e análises de biomarcadores relevantes deve ser obtida dentro de 30 a 8 dias da primeira dose do medicamento do estudo e deve estar disponível para todos os indivíduos antes do início do tratamento com pazopanibe.
• Sistema (Valores de Laboratório)
• Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) (≥ 1,5 X 109/L), Hemoglobina (≥9 g/dL), Plaquetas (≥100 X 109/L)
• Hepático: albumina (≥ 2,5 g/dL), bilirrubina sérica (≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) (≤2,0 X LSN) Renal: Creatinina sérica (≤1,5 mg/dL) OU Depuração de creatinina calculada (≥30 mL/min), Proteína de Urina (Traços ou +1 por análise de urina com vareta ou <1,0 grama determinado por análise de proteína de urina de 24 horas.)
• Capacidade de engolir e reter medicação oral
• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:
• Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:
• Uma histerectomia
• Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
• Uma ligadura tubária bilateral
• Está na pós-menopausa:
• Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40mIU/mL e um valor de estradiol <40pg/mL (<140pmol/L).
• As participantes devem descontinuar a TRH antes da inclusão no estudo devido ao potencial de inibição das enzimas do citocromo P450 que metabolizam estrogênios e progestágenos. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2-4 semanas devem decorrer entre a cessação da TRH e a determinação do estado de menopausa; a duração desse intervalo depende do tipo e da dosagem da TRH. Se for determinado que uma mulher não está na pós-menopausa, ela deve usar contracepção adequada, conforme definido imediatamente abaixo.
• Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​da GlaxoSmithKline (GSK), quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:
• Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano
• Parceiro vasectomizado que é estéril antes da entrada da mulher e é o único parceiro sexual dessa mulher
• Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental
• Contracepção de barreira dupla (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma com espermicida) Observação: os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido a possíveis interações medicamentosas.
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 15 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Um homem com uma parceira em idade fértil é elegível para entrar e participar do estudo se usar um método contraceptivo de barreira ou abstinência durante o estudo.
• Os indivíduos devem concluir todas as avaliações de triagem conforme descrito no protocolo

Critério de exclusão:

• Malignidade ativa ou qualquer malignidade nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
• Doença ou condição concomitante que tornaria o sujeito inapropriado para a participação no estudo, incluindo (1) qualquer toxicidade grave não resolvida ou instável da administração anterior de outro medicamento experimental, (2) qualquer distúrbio médico grave que interferiria na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado , ou conformidade com todos os procedimentos relacionados ao estudo.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes do início da terapia ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo; procedimentos cirúrgicos menores, como aspiração com agulha fina ou biópsia central dentro de 1 semana antes do início da terapia, também são excluídos.
• História ou evidência clínica de metástases no sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea. A triagem de rotina com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada.
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C.
• História de hemoptise
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado. Indivíduos com colite ulcerosa também são excluídos
• Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal ou outra condição gastrointestinal que aumente o risco de perfuração; história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 4 semanas antes do início da terapia
• Infecção ativa ou descontrolada
• Tratamento concomitante com um agente experimental ou participação em outro ensaio clínico.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe
• Tomou/recebeu medicamentos proibidos dentro dos prazos especificados.
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) definido como intervalo QTc >480 ms
• História de qualquer uma das seguintes condições cardíacas nos últimos 6 meses: angioplastia cárdica ou stent, infarto do miocárdio ou angina instável
• História de acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses
• Tem insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica (PAS) média ≥140mmHg, ou pressão arterial diastólica (PAD) média ≥ 90mmHg. Observação: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo. A pressão arterial (PA) deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 5 minutos. Os valores médios de PAS/PAD de ambas as avaliações de PA devem ser < 140/90mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.
• História de trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses (p. trombose venosa da panturrilha).
• Presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza, ou a presença de doença vascular periférica sintomática.
• Receber varfarina terapêutica ou heparina como medicação concomitante. Nota: varfarina profilática em baixa dose (inferior ou igual a 2 mg por dia) é permitida.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Fêmea grávida ou lactante