Pazopanib como terapia prequirúrgica en sujetos sin tratamiento previo con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y por escrito proporcionado antes de realizar cualquier procedimiento o evaluación específicos del estudio. El sujeto debe estar dispuesto a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
• Sujetos ≥21 años de edad con una esperanza de vida de ≥12 semanas
• El tiempo entre el diagnóstico inicial y la fecha de la cirugía programada permite que el sujeto reciba un mínimo de 2 semanas o un máximo de 6 semanas de tratamiento con pazopanib. Nota: Debe haber al menos 4 semanas disponibles entre la biopsia diagnóstica y la cirugía para permitir 1) un retraso de una semana después de la biopsia diagnóstica antes de la primera dosis del fármaco del estudio, 2) un mínimo de 2 semanas con el fármaco del estudio y 3) un mínimo de 1 semana de lavado antes de la cirugía.
• Estado funcional (PS) 0 o 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• CPCNP en estadio IA, IB, IIA o IIB (hasta T2) confirmado histológica o citológicamente según el Sistema Internacional de Estadificación [Mountain, 1997] y debe programarse para resección quirúrgica.
• La enfermedad debe consistir en una sola lesión y debe ser medible de acuerdo con la medición volumétrica asistida por tomografía computarizada de alta resolución [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. Además de la lesión única medible, también pueden estar presentes otros pequeños nódulos indeterminados.
• Ninguna terapia contra el cáncer aprobada o en investigación simultáneamente o en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio, incluida la cirugía, la embolización del tumor, la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia, la terapia hormonal, la terapia biológica o la terapia antiangiogénica (p. ej., inhibidores de VEGF o VEGFR).
• Se debe obtener una biopsia de tumor fresco para determinar la apoptosis y los análisis de biomarcadores relevantes dentro de los 30 a 8 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y debe estar disponible para todos los sujetos antes del inicio del tratamiento con pazopanib.
• Sistema (Valores de laboratorio)
• Hematológico:Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)(≥ 1,5 X 109/L), Hemoglobina (≥9 g/dL), Plaquetas (≥100 X 109/L)
• Hepático:Albúmina (≥ 2,5 g/dL), Bilirrubina sérica (≤1,5 X límite superior de normalidad (ULN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) (≤2,0 X ULN) Renal: creatinina sérica (≤1,5 mg/dL) O aclaramiento de creatinina calculado (≥30 mL/min), Proteína en orina (Trazas o +1 por análisis de orina con tira reactiva o <1.0 gramo determinado por análisis de proteína en orina de 24 horas).
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:
• Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:
• una histerectomia
• Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
• Una ligadura de trompas bilateral
• Es posmenopáusica:
• Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥1 año y tener más de 45 años de edad O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mUI/mL y un valor de estradiol <40pg/mL (<140pmol/L).
• Los sujetos deben interrumpir la TRH antes de la inscripción en el estudio debido al potencial de inhibición de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan los estrógenos y las progestinas. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la TRH y la determinación del estado menopáusico; la duración de este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Si se determina que una mujer no es posmenopáusica, debe usar un método anticonceptivo adecuado, como se define a continuación.
• Capacidad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables de GlaxoSmithKline (GSK), cuando se usan de manera consistente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:
• Un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
• Pareja vasectomizada que es estéril antes de la entrada del sujeto femenino y es la única pareja sexual de esa mujer
• Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
• Anticoncepción de doble barrera (condón con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida; o condón masculino y diafragma con espermicida) Nota: Los anticonceptivos orales no son confiables debido a las posibles interacciones farmacológicas.
• Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 15 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Un hombre con una pareja femenina en edad fértil es elegible para ingresar y participar en el estudio si usa un método anticonceptivo de barrera o abstinencia durante el estudio.
• Los sujetos deben completar todas las evaluaciones de detección como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna activa o cualquier neoplasia maligna en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad o condición concurrente que haría al sujeto inapropiado para participar en el estudio, incluyendo (1) cualquier toxicidad grave no resuelta o inestable de la administración previa de otro fármaco en investigación, (2) cualquier trastorno médico grave que pudiera interferir con la seguridad del sujeto, obtener el consentimiento informado o el cumplimiento de todos los procedimientos relacionados con el estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas anteriores al comienzo de la terapia, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio; También se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores, como la aspiración con aguja fina o la biopsia central dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento.
• Historia o evidencia clínica de metástasis del sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea. Se requieren exámenes de detección de rutina con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o imágenes de resonancia magnética [MRI]) solo si está clínicamente indicado.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C.
• Historia de la hemoptisis
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado. También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa.
• Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal u otra afección gastrointestinal que aumente el riesgo de perforación; antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento
• Infección activa o no controlada
• Tratamiento concurrente con un agente en investigación o participación en otro ensayo clínico.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib
• Ha tomado/recibido medicamentos prohibidos dentro de los plazos especificados.
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) definida como intervalo QTc >480 ms
• Historial de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas en los últimos 6 meses: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio o angina inestable
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses
• Tiene insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica (PAS) media de ≥140 mmHg, o presión arterial diastólica (PAD) media de ≥ 90 mmHg. Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La presión arterial (PA) debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 5 minutos. Los valores medios de PAS/PAD de ambas evaluaciones de PA deben ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses (p. trombosis venosa de la pantorrilla).
• Presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza, o la presencia de enfermedad vascular periférica sintomática.
• Recibir warfarina terapéutica o heparina como medicación concurrente. Nota: se permite warfarina profiláctica en dosis bajas (menores o iguales a 2 mg al día).
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Hembra gestante o lactante