Pazopanib jako terapia przedoperacyjna u wcześniej nieleczonych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana, pisemna świadoma zgoda udzielona przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub ocen związanych z badaniem. Podmiot musi być chętny do poddania się leczeniu i kontynuacji.
• Pacjenci w wieku ≥21 lat z oczekiwaną długością życia ≥12 tygodni
• Czas od wstępnego rozpoznania do planowanej daty operacji pozwala na poddanie choremu minimum 2 tygodni, a maksymalnie 6 tygodni leczenia pazopanibem. Uwaga: między biopsją diagnostyczną a operacją muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie, aby umożliwić 1) tygodniowe opóźnienie po biopsji diagnostycznej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, 2) minimum 2 tygodnie na badany lek oraz 3) minimum 1 tydzień przed zabiegiem.
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC w stadium IA, IB, IIA lub IIB (do T2) zgodnie z International Staging System [Mountain, 1997] i musi być zaplanowany do resekcji chirurgicznej.
• Choroba musi składać się tylko z pojedynczej zmiany i musi być mierzalna zgodnie z pomiarem wolumetrycznym wspomaganym tomografią komputerową o wysokiej rozdzielczości [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. Oprócz mierzalnej pojedynczej zmiany mogą być również obecne inne małe, nieokreślone guzki
• Brak zatwierdzonej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej jednocześnie lub w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, w tym chirurgii, embolizacji guza, chemioterapii, radioterapii, immunoterapii, terapii hormonalnej, terapii biologicznej lub terapii antyangiogenetycznej (np. VEGF lub VEGFR).
• Świeża biopsja guza pod kątem apoptozy i odpowiednich analiz biomarkerów musi zostać uzyskana w ciągu 30 do 8 dni od podania pierwszej dawki badanego leku i musi być dostępna dla wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem.
• System (Wartości laboratoryjne)
• Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (≥ 1,5 X 109/l), hemoglobina (≥9 g/dl), płytki krwi (≥100 x 109/l)
• Wątroba: albumina (≥ 2,5 g/dl), bilirubina w surowicy (≤1,5 X górna granica normy (GGN), chyba że wynika to z zespołu Gilberta), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) (≤2,0 X GGN) Nerki: kreatynina w surowicy (≤1,5 mg/dl) LUB obliczony klirens kreatyniny (≥30 ml/min), Białko w moczu (Śladowe lub +1 w badaniu paskowym lub <1,0 gram określone w 24-godzinnej analizie białka w moczu).
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:
• Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:
• Histerektomia
• Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
• Obustronne podwiązanie jajowodów
• Czy po menopauzie:
• Osoby niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączkowania przez ≥1 rok i być starsze niż 45 lat LUB, w wątpliwych przypadkach, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i wartość estradiolu <40 pg/ml (<140 pmol/l).
• Pacjenci muszą przerwać HTZ przed włączeniem do badania ze względu na możliwość hamowania enzymów cytochromu P450, które metabolizują estrogeny i progestyny. W przypadku większości form HTZ muszą upłynąć co najmniej 2-4 tygodnie między zakończeniem HTZ a stwierdzeniem stanu menopauzalnego; długość tego odstępu zależy od rodzaju i dawki HTZ. Jeśli pacjentka nie jest po menopauzie, musi stosować odpowiednią antykoncepcję, jak zdefiniowano bezpośrednio poniżej.
• Zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Akceptowane przez GlaxoSmithKline (GSK) metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i instrukcjami lekarza, są następujące:
• Wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie
• Partner po wazektomii, który jest bezpłodny przed wejściem pacjentki i jest jej jedynym partnerem seksualnym
• Całkowita abstynencja seksualna przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu
• Antykoncepcja z podwójną barierą (prezerwatywa z żelem plemnikobójczym, czopkiem piankowym lub filmem; diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa męska i diafragma ze środkiem plemnikobójczym) Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne nie są niezawodne ze względu na potencjalne interakcje międzylekowe.
• Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 15 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Mężczyzna mający partnerkę w wieku rozrodczym jest uprawniony do wzięcia udziału w badaniu, jeżeli w trakcie badania stosuje mechaniczną metodę antykoncepcji lub zachowuje abstynencję.
• Uczestnicy muszą przejść wszystkie oceny przesiewowe zgodnie z protokołem

Kryteria wyłączenia:

• Aktywny nowotwór złośliwy lub jakikolwiek nowotwór złośliwy w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Współistniejąca choroba lub stan, który uniemożliwiłby uczestnikowi udział w badaniu, w tym (1) jakakolwiek nierozwiązana lub niestabilna, poważna toksyczność spowodowana wcześniejszym podaniem innego badanego leku, (2) jakiekolwiek poważne zaburzenie medyczne, które mogłoby zakłócić bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie wszystkich procedur związanych z badaniem.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania; wykluczone są również drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak aspiracja cienkoigłowa lub biopsja gruboigłowa w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem terapii.
• Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych. Rutynowe badania przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) są wymagane tylko w przypadku wskazań klinicznych.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Historia krwioplucia
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego. Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są również wykluczeni
• czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit lub inny stan żołądkowo-jelitowy zwiększający ryzyko perforacji; historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Aktywna lub niekontrolowana infekcja
• Jednoczesne leczenie lekiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do pazopanibu
• Zażył/otrzymał zabronione leki w określonych ramach czasowych.
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) zdefiniowane jako odstęp QTc >480 ms
• Historia jednego z następujących schorzeń serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy: angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Ma niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (średnie skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg lub średnie rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 mmHg. Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Ciśnienie krwi (BP) należy ponownie zmierzyć dwukrotnie, w odstępie co najmniej 5 minut. Średnie wartości SBP/DBP z obu ocen BP muszą wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.
• Historia nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. zakrzepica żył łydkowych).
• Obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia lub obecność objawowej choroby naczyń obwodowych.
• Przyjmowanie terapeutycznej warfaryny lub heparyny jako jednoczesnego leczenia. Uwaga: dozwolone jest profilaktyczne podawanie warfaryny w małej dawce (mniejszej lub równej 2 mg na dobę).
• Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Kobieta w ciąży lub karmiąca