Пазопаниб в качестве предоперационной терапии у ранее не получавших лечения субъектов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Подписанное письменное информированное согласие, предоставленное до выполнения каких-либо процедур или оценок, связанных с исследованием. Субъект должен быть готов соблюдать лечение и последующее наблюдение.
• Субъекты в возрасте ≥21 года с ожидаемой продолжительностью жизни ≥12 недель.
• Время между первоначальным диагнозом и запланированной датой операции позволяет субъекту получать лечение пазопанибом минимум 2 недели или максимум 6 недель. Примечание. Между диагностической биопсией и операцией должно пройти не менее 4 недель, чтобы обеспечить 1) недельную задержку после диагностической биопсии перед введением первой дозы исследуемого препарата, 2) минимум 2 недели приема исследуемого препарата и 3) минимум за 1 неделю вымыть перед операцией.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Гистологически или цитологически подтвержденные стадии IA, IB, IIA или IIB (до T2) НМРЛ в соответствии с Международной системой стадирования [Mountain, 1997] и должны быть запланированы для хирургической резекции.
• Заболевание должно состоять только из одного очага и должно поддаваться измерению в соответствии с объемными измерениями с помощью компьютерной томографии высокого разрешения [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. В дополнение к поддающемуся измерению одиночному поражению могут также присутствовать другие небольшие узелки неопределенного размера.
• Отсутствие одобренной или исследуемой противораковой терапии одновременно или в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, включая хирургическое вмешательство, эмболизацию опухоли, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, гормональную терапию, биологическую терапию или антиангиогенную терапию (например, ингибиторы VEGF или VEGFR).
• Свежая биопсия опухоли на апоптоз и соответствующие анализы биомаркеров должны быть получены в течение 30–8 дней после первой дозы исследуемого препарата и должны быть доступны для всех субъектов до начала лечения пазопанибом.
• Система (лабораторные значения)
• Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) (≥ 1,5 X 109/л), гемоглобин (≥ 9 г/дл), тромбоциты (≥ 100 X 109/л)
• Печень: альбумин (≥ 2,5 г/дл), билирубин сыворотки (≤1,5 г/дл). X верхняя граница нормы (ВГН), за исключением синдрома Жильбера), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (≤2,0 X ВГН) Почки: креатинин сыворотки (≤1,5 мг/дл) ИЛИ расчетный клиренс креатинина (≥30 мл/мин), белок мочи (след или +1 при анализе мочи с полоской или <1,0 грамма, определяемый при 24-часовом анализе белка мочи).
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:
• Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:
• Гистерэктомия
• Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
• Двусторонняя перевязка маточных труб
• Постменопаузальный:
• Субъекты, не получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл и уровень эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л).
• Субъекты должны прекратить ЗГТ до включения в исследование из-за возможности ингибирования ферментов цитохрома Р450, которые метаболизируют эстрогены и прогестины. Для большинства форм ЗГТ между прекращением ЗГТ и определением менопаузального статуса должно пройти не менее 2-4 недель; длина этого интервала зависит от вида и дозировки ЗГТ. Если установлено, что субъект женского пола не находится в постменопаузе, он должен использовать адекватную контрацепцию, как определено непосредственно ниже.
• Возможность деторождения, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции. Приемлемые методы контрацепции GlaxoSmithKline (GSK) при постоянном использовании и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача:
• Внутриматочная спираль с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год.
• Партнер, подвергшийся вазэктомии, который был бесплодным до проникновения субъекта женского пола и является единственным сексуальным партнером этой женщины.
• Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
• Двойной барьер контрацепции (презерватив со спермицидным гелем, суппозиторий из пены или пленка; диафрагма со спермицидом; или мужской презерватив и диафрагма со спермицидом). Примечание. Пероральные контрацептивы ненадежны из-за потенциального лекарственного взаимодействия.
• Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 15 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчина с партнершей детородного возраста имеет право участвовать в исследовании, если он использует барьерный метод контрацепции или воздержание во время исследования.
• Субъекты должны пройти все скрининговые оценки, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

• Активное злокачественное новообразование или любое злокачественное новообразование за 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Сопутствующее заболевание или состояние, из-за которого субъект не может участвовать в исследовании, включая (1) любое нерешенное или нестабильное состояние, серьезную токсичность в результате предварительного введения другого исследуемого препарата, (2) любое серьезное заболевание, которое может повлиять на безопасность субъекта, получение информированного согласия или соблюдение всех процедур, связанных с исследованием.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель до начала терапии или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования; малые хирургические вмешательства, такие как тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия в течение 1 недели до начала терапии, также исключаются.
• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза. Рутинный скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний.
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронический гепатит В или С в анамнезе.
• История кровохарканья
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки. Субъекты с язвенным колитом также исключены.
• Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника или другое желудочно-кишечное заболевание, повышающее риск перфорации; Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 4 недель до начала терапии
• Активная или неконтролируемая инфекция
• Одновременное лечение исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании.
• Известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически родственным пазопанибу.
• Принимал/получал запрещенные лекарства в указанные сроки.
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) определяется как интервал QTc > 480 мс.
• Любое из следующих заболеваний сердца в течение последних 6 месяцев: ангиопластика или стентирование кардии, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия.
• История нарушения мозгового кровообращения в течение последних 6 мес.
• Имеет сердечную недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (среднее систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. или среднее диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст. Примечание. Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование. Артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать в двух случаях с интервалом не менее 5 минут. Средние значения САД/ДАД при обеих оценках АД должны быть <140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.
• История нелеченного тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев (например, тромбоз вен голени).
• Наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы или наличие симптоматического заболевания периферических сосудов.
• Прием терапевтического варфарина или гепарина в качестве сопутствующего лечения. Примечание: разрешен профилактический прием низких доз варфарина (не более 2 мг в сутки).
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Беременная или кормящая женщина