Pazopanib jako předchirurgická terapie u dosud naivních subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas poskytnutý před provedením jakýchkoli postupů nebo hodnocení specifických pro studii. Subjekt musí být ochoten podřídit se léčbě a následnému sledování.
• Jedinci ve věku ≥21 let s očekávanou délkou života ≥12 týdnů
• Doba mezi počáteční diagnózou a plánovaným datem chirurgického zákroku umožňuje subjektu dostávat léčbu pazopanibem minimálně 2 týdny nebo maximálně 6 týdnů. Poznámka: Mezi diagnostickou biopsií a chirurgickým zákrokem musí být k dispozici alespoň 4 týdny, aby bylo možné 1) jednotýdenní zpoždění po diagnostické biopsii před první dávkou studovaného léčiva, 2) minimálně 2 týdny na studovaném léčivu a 3) minimálně 1 týden vymyjte před operací.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IA, IB, IIA nebo IIB (až T2) NSCLC podle International Staging System [Mountain, 1997] a musí být naplánováno k chirurgické resekci.
• Onemocnění se musí skládat pouze z jedné léze a musí být měřitelné podle volumetrického měření pomocí CT skenování s vysokým rozlišením [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. Kromě měřitelné jednotlivé léze mohou být přítomny i další malé neurčité uzliny
• Žádná schválená nebo hodnocená protinádorová terapie souběžně nebo v průběhu 6 měsíců před zahájením studie léku, včetně chirurgického zákroku, embolizace nádoru, chemoterapie, radiační terapie, imunoterapie, hormonální terapie, biologické terapie nebo antiangiogenní terapie (např. VEGF nebo VEGFR).
• Čerstvá biopsie nádoru pro apoptózu a relevantní analýzy biomarkerů musí být získány do 30 až 8 dnů od první dávky studovaného léčiva a musí být dostupné pro všechny subjekty před zahájením léčby pazopanibem.
• Systém (laboratorní hodnoty)
• Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) (≥ 1,5 x 109/l), hemoglobin (≥ 9 g/dl), krevní destičky (≥ 100 x 109/l)
• Játra:Albumin (≥ 2,5 g/dl), sérový bilirubin (≤1,5 X horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) (≤2,0 X ULN) Renální:Sérový kreatinin (≤1,5 mg/dl) NEBO Vypočtená clearance kreatininu (≥30 ml/min), Protein v moči (stopa nebo +1 analýzou moči pomocí proužku nebo <1,0 gram stanovený 24hodinovou analýzou bílkovin v moči.)
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:
• Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:
• Hysterektomie
• Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
• Oboustranná tubární ligace
• Je po menopauze:
• Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu <40 pg/ml (<140 pmol/l).
• Subjekty musí před zařazením do studie přerušit HRT kvůli možnosti inhibice enzymů cytochromu P450, které metabolizují estrogeny a progestiny. U většiny forem HRT musí mezi ukončením HRT a stanovením menopauzálního stavu uplynout alespoň 2-4 týdny; délka tohoto intervalu závisí na typu a dávkování HST. Pokud se zjistí, že žena není po menopauze, musí používat vhodnou antikoncepci, jak je definováno bezprostředně níže.
• Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. GlaxoSmithKline (GSK) přijatelné antikoncepční metody, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:
• Nitroděložní tělísko s prokázanou poruchovostí nižší než 1 % ročně
• Partner po vasektomii, který je sterilní před vstupem ženského subjektu a je jediným sexuálním partnerem pro tuto ženu
• Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Dvoubariérová antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice se spermicidem) Poznámka: Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciálním lékovým interakcím.
• Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení během léčebného období a po dobu 15 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Muž s partnerkou ve fertilním věku je způsobilý vstoupit do studie a zúčastnit se jí, pokud během studie používá bariérovou metodu antikoncepce nebo abstinuje.
• Subjekty musí dokončit všechna screeningová hodnocení, jak je uvedeno v protokolu

Kritéria vyloučení:

• Aktivní malignita nebo jakákoli malignita během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Souběžné onemocnění nebo stav, kvůli kterému by byl subjekt nevhodný pro účast ve studii, včetně (1) jakékoli nevyřešené nebo nestabilní, závažné toxicity z předchozího podání jiného hodnoceného léku, (2) jakékoli závažné zdravotní poruchy, která by narušovala bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování všech postupů souvisejících se studií.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zahájením léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie; Menší chirurgické zákroky, jako je aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 1 týdne před zahájením léčby, jsou také vyloučeny.
• Anamnéza nebo klinický důkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy. Rutinní screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě klinické indikace.
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo chronické hepatitidy B nebo C.
• Historie hemoptýzy
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva. Subjekty s ulcerózní kolitidou jsou také vyloučeny
• aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev nebo jiné gastrointestinální onemocnění zvyšující riziko perforace; anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 4 týdnů před zahájením léčby
• Aktivní nebo nekontrolovaná infekce
• Souběžná léčba zkoumanou látkou nebo účast v jiné klinické studii.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s pazopanibem
• Užil/přijal zakázané léky ve stanovených lhůtách.
• Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) definované jako QTc interval > 480 ms
• Anamnéza některého z následujících srdečních stavů během posledních 6 měsíců: kardioangioplastika nebo stentování, infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris
• Cévní mozková příhoda v anamnéze za posledních 6 měsíců
• Má srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Špatně kontrolovaná hypertenze (průměrný systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo průměrný diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg. Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Krevní tlak (TK) musí být znovu změřen ve dvou případech, které jsou od sebe vzdáleny minimálně 5 minut. Průměrné hodnoty SBP/DBP z obou hodnocení TK musí být < 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.
• Neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců (např. trombóza lýtkových žil).
• Přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu nebo přítomnost symptomatického onemocnění periferních cév.
• Přijímání terapeutického warfarinu nebo heparinu jako souběžné medikace. Poznámka: Je povolena profylaktická nízká dávka warfarinu (méně než nebo rovna 2 mg denně).
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Těhotná nebo kojící samice