Pazopanib come terapia pre-chirurgica in soggetti naive al trattamento con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• - Consenso informato scritto e firmato fornito prima di eseguire qualsiasi procedura o valutazione specifica dello studio. Il soggetto deve essere disposto a rispettare il trattamento e il follow-up.
• Soggetti di età ≥21 anni con un'aspettativa di vita di ≥12 settimane
• Il tempo che intercorre tra la diagnosi iniziale e la data dell'intervento programmato consente al soggetto di ricevere un minimo di 2 settimane o un massimo di 6 settimane di trattamento con pazopanib. Nota: devono essere disponibili almeno 4 settimane tra la biopsia diagnostica e l'intervento chirurgico per consentire 1) un ritardo di una settimana dopo la biopsia diagnostica prima della prima dose del farmaco in studio, 2) un minimo di 2 settimane sul farmaco in studio e 3) un minimo di 1 settimana di lavaggio prima dell'intervento chirurgico.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
• NSCLC di stadio IA, IB, IIA o IIB (a T2) confermato istologicamente o citologicamente secondo l'International Staging System [Mountain, 1997] e deve essere programmato per la resezione chirurgica.
• La malattia deve consistere in una sola lesione e deve essere misurabile secondo la misurazione volumetrica assistita da TAC ad alta risoluzione [Yankelevitz, 2000, Armato, 2004]. Oltre alla singola lesione misurabile, possono essere presenti anche altri piccoli noduli indeterminati
• Nessuna terapia antitumorale approvata o sperimentale in concomitanza o nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio, inclusi interventi chirurgici, embolizzazione del tumore, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia biologica o terapia anti-angiogegneica (ad esempio, inibitori di VEGF o VEGFR).
• La biopsia del tumore fresco per l'apoptosi e le relative analisi dei biomarcatori devono essere ottenute entro 30-8 giorni dalla prima dose del farmaco in studio e devono essere disponibili per tutti i soggetti prima dell'inizio del trattamento con pazopanib.
• Sistema (valori di laboratorio)
• Ematologici: conta assoluta dei neutrofili (CAN) (≥ 1,5 x 109/l), emoglobina (≥ 9 g/dl), piastrine (≥ 100 x 109/l)
• Epatico: albumina (≥ 2,5 g/dL), bilirubina sierica (≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) (≤2,0 X ULN) Renale: creatinina sierica (≤1,5 mg/dL) OPPURE clearance della creatinina calcolata (≥30 mL/min), proteine ​​urinarie (tracce o +1 mediante analisi delle urine con dipstick o <1,0 grammo determinato mediante analisi delle proteine ​​delle urine delle 24 ore).
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Una donna è idonea a entrare e partecipare a questo studio se è di:
• Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:
• Un'isterectomia
• Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
• Una legatura tubarica bilaterale
• È in post-menopausa:
• I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥1 anno ed avere un'età superiore a 45 anni, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL e un valore di estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).
• I soggetti devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva prima dell'arruolamento nello studio a causa della potenziale inibizione degli enzimi del citocromo P450 che metabolizzano estrogeni e progestinici. Per la maggior parte delle forme di TOS, devono trascorrere almeno 2-4 settimane tra la cessazione della TOS e la determinazione dello stato menopausale; la durata di questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Se si determina che un soggetto di sesso femminile non è in post-menopausa, deve utilizzare una contraccezione adeguata, come definito immediatamente di seguito.
• Potenziale fertile, inclusa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetti di utilizzare un'adeguata contraccezione. I metodi contraccettivi accettabili da GlaxoSmithKline (GSK), se utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, sono i seguenti:
• Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
• Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso del soggetto femmina ed è l'unico partner sessuale per quella femmina
• Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida; o preservativo maschile e diaframma con spermicida) Nota: i contraccettivi orali non sono affidabili a causa di potenziali interazioni farmacologiche.
• I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e devono astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 15 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Un maschio con una partner femminile in età fertile è idoneo a entrare e partecipare allo studio se utilizza un metodo contraccettivo di barriera o l'astinenza durante lo studio.
• I soggetti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo

Criteri di esclusione:

• - Tumore maligno attivo o qualsiasi tumore maligno nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Malattia o condizione concomitante che renderebbe il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio, inclusa (1) qualsiasi grave tossicità irrisolta o instabile derivante dalla precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale, (2) qualsiasi grave disturbo medico che interferirebbe con la sicurezza del soggetto, ottenendo il consenso informato , o rispetto di tutte le procedure relative allo studio.
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio; sono escluse anche le procedure chirurgiche minori come l'aspirazione con ago sottile o la biopsia del nucleo entro 1 settimana prima dell'inizio della terapia.
• Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea. Lo screening di routine con studi di imaging del sistema nervoso centrale (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato.
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C.
• Storia di emottisi
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue. Sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa
• Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale o altra condizione gastrointestinale che aumenta il rischio di perforazione; storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia
• Infezione attiva o incontrollata
• Trattamento concomitante con un agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a pazopanib
• Ha assunto/ricevuto farmaci proibiti entro periodi di tempo specificati.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) definito come intervallo QTc >480 msec
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache negli ultimi 6 mesi: angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio o angina instabile
• Storia di incidente cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi
• Scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica media (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica media (DBP) ≥ 90 mmHg. Nota: l'inizio o l'aggiustamento di farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La pressione arteriosa (PA) deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 5 minuti. I valori medi di SBP/DBP di entrambe le valutazioni BP devono essere < 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio.
• Anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi (ad es. trombosi venosa del polpaccio).
• Presenza di ferite, fratture o ulcere che non guariscono o presenza di malattia vascolare periferica sintomatica.
• Ricevere warfarin terapeutico o eparina come farmaco concomitante. Nota: è consentita la profilassi di warfarin a basso dosaggio (inferiore o uguale a 2 mg al giorno).
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Femmina incinta o in allattamento