Paklitaxel eluerande täckt metallstent för obstruktion av maligna gallvägar

1.1 Självexpanderbar metallstent (SEMS) Placering av självexpanderbar metallisk stent (SEMS) är en väletablerad och allmänt använd behandling för patienter med inoperabel malign gallvägsobstruktion. Denna palliativa teknik förlänger överlevnaden, förkortar sjukhusvistelsen och förbättrar livskvaliteten hos patienter med inoperabel maligna gallvägsobstruktion. Tyvärr har SEMS nackdelen med ocklusion över tid på grund av tumörinväxt (tumörinvasion genom stentens metalltrådsnät) eller överväxt (tumör som växer i slutet av stenten) och mukosal hyperplasi som en konsekvens av kronisk irritation. Ocklusionsfrekvensen av SEMS varierar från 10 % till 50 % av fallen av maligna gallvägsobstruktion. 6-9 Varaktigheten av SEMS-öppenhet är viktig för patienter med kort förväntad livslängd eftersom livskvalitet och kostnadseffektivitet huvudsakligen bestäms av stentocklusion. Tidigare studier har föreslagit att täckta metallstentar kan förhindra tumörinväxt och minska ocklusionshastigheten, men tumöröverväxt är fortfarande problematiskt. 11 12 13 Därför finns det ett stort behov av en metallstent som förhindrar både tumörinväxt och överväxt.

1.2. Paklitaxel Paklitaxel är ett potent antineoplastiskt läkemedel extraherat från barken av idegranen (Taxus brevifolia) och har använts för behandling av äggstockscancer, bröstcancer, lungcancer och andra cancerformer. Detta potenta läkemedel utövar sina farmakologiska effekter genom en unik mekanism. Paklitaxel orsakar bildning av många decentraliserade och oorganiserade mikrotubuli och förbättrar sammansättningen av utomordentligt stabila och dysfunktionella mikrotubuli. Dessutom hämmar det aktiveringsprocesser som aktivering av proteinkinaser eller frisättning av transkriptionsfaktorer. Dessutom har paklitaxel flera farmakokinetiska egenskaper som gör det väl lämpat för lokoregional cancerterapi. Den har snabbt cellulärt upptag och en första pass-effekt på grund av dess extremt lipofila karaktär och långvariga verkan över ett brett koncentrationsområde. Dessutom har paklitaxel antiangiogena och antimetastatiska egenskaper. Effektiviteten vid dosberoende hämning av cellproliferation av humana gallblåsepitelceller, fibroblaster och pankreasadenokarcinomceller gör paklitaxel till en mycket lovande substans för lokal läkemedelsleverans för att minska de proliferativa och migrerande komponenterna som är involverade i tumörtillväxt. Denna hämmande effekt av paklitaxel på cellinjerna hade tjänat som grund för att utveckla läkemedelsavgivande stentar för maligna gallförträngningar.

1.3. Paklitaxeleluerande täckt metallstent Att täcka stenten med kemoterapeutiskt medel, såsom paklitaxel, bör ge skydd mot tumörinväxt, överväxt eller båda, vilket resulterar i ökad öppenhet, längre överlevnad och ökad återstående livskvalitet. Det hade endast gjorts ett fåtal studier på effekten av en paklitaxel-eluerande täckt metallstent på djurs gallgång. I en studie på gallgång från svin motsvarade graden av histologiska förändringar, som inkluderade inflammatorisk cellinfiltration och fibrösa reaktioner, mängden paklitaxel som inkorporerats i stenten. Graden av inflammatorisk förändring var allvarligare i gallgången hos svin i kontakt med stenten med 20 % koncentration (% vikt/volym) av paklitaxel än stenten med 10 % koncentration. Det fanns inget fall av transmural nekros och perforering. Resultaten av just denna studie hade tjänat som underlag för vidare forskning. I vår preliminära studie har inga signifikanta komplikationer som perforering eller stentmigrering inträffat i vare sig DDS- eller CS-gruppen. Därför kan det antydas att denna paklitaxel-eluerande SEMS är säker i den normala gallgången hos hund.