Paclitaxel Eluating päällystetty metallistentti ei-leikkaukseen kelpaaviin pahanlaatuisiin sappitiehyiden tukkeutumiseen

1.1 Itsestään laajeneva metallistentti (SEMS) Itselaajentuva metallistentti (SEMS) on vakiintunut ja laajalti käytetty hoitomuoto potilaille, joilla on ei-leikkauskykyinen pahanlaatuinen sappitiehyen tukos. Tämä palliatiivinen tekniikka pidentää eloonjäämisaikaa, lyhentää sairaalassaoloaikaa ja parantaa elämänlaatua potilailla, joilla on ei-leikkauksellinen pahanlaatuinen sapen tukos. Valitettavasti SEMS:n haittapuolena on tukkeuma ajan myötä kasvaimen sisäänkasvun (kasvaimen tunkeutuminen stentin metallilankaverkon läpi) tai liikakasvun (kasvain kasvaa stentin päässä) ja kroonisen ärsytyksen seurauksena limakalvon liikakasvun vuoksi. SEMS:n tukkeuma vaihtelee 10 %:sta 50 %:iin pahanlaatuisen sapen tukkeumatapauksista. 6-9 SEMS-avoimuuden kesto on tärkeä potilaille, joilla on lyhyt odotettavissa oleva elinikä, koska elämänlaatu ja kustannustehokkuus määräytyvät pääasiassa stentin tukkeutumisesta. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että peitetyt metallistentit voivat estää kasvaimen sisäänkasvua ja vähentää tukkeutumista, mutta kasvaimen liikakasvu on edelleen ongelmallista. 11 12 13 Siksi on kova tarve metallistentille, joka estää sekä kasvaimen sisäänkasvun että liikakasvun.

1.2. Paklitakseli Paklitakseli on voimakas antineoplastinen lääke, joka uutetaan tyynenmeren marjakupun (Taxus brevifolia) kuoresta, ja sitä on käytetty munasarja-, rinta-, keuhkosyöpien ja muiden syöpien hoitoon. Tämä voimakas lääke vaikuttaa farmakologisiin vaikutuksiinsa ainutlaatuisen mekanismin kautta. Paklitakseli aiheuttaa lukuisten hajautuneiden ja järjestäytymättömien mikrotubulusten muodostumista ja tehostaa poikkeuksellisen stabiilien ja toimintahäiriöiden mikrotubulusten muodostumista. Lisäksi se estää aktivaatioprosesseja, kuten proteiinikinaasien aktivoitumista tai transkriptiotekijöiden vapautumista. Lisäksi paklitakselilla on useita farmakokineettisiä ominaisuuksia, jotka tekevät siitä hyvin sopivan paikalliseen syövän hoitoon. Sillä on nopea soluunotto ja ensikierron vaikutus sen erittäin lipofiilisen luonteen ja pitkäaikaisen vaikutuksensa ansiosta laajalla pitoisuusalueella. Lisäksi paklitakselilla on antiangiogeenisia ja antimetastaattisia ominaisuuksia. Tehokkuus ihmisen sappirakon epiteelisolujen, fibroblastien ja haiman adenokarsinoomasolujen soluproliferaation annoksesta riippuvaisessa estämisessä tekee paklitakselista erittäin lupaavan aineen paikalliseen lääkeannostukseen vähentämään kasvaimen kasvuun osallistuvia proliferatiivisia ja vaeltavia komponentteja. Tämä paklitakselin estävä vaikutus solulinjoihin oli toiminut perustana kehitettäessä lääkkeitä eluoivia stenttejä pahanlaatuisiin sapen ahtaumiin.

1.3. Paklitakselilla eluoituva peitetty metallistentti Stentin peittämisen kemoterapeuttisella aineella, kuten paklitakselilla, pitäisi suojata kasvaimen sisäänkasvua, liikakasvua tai molempia vastaan, mikä johtaa lisääntyneeseen läpinäkyvyyteen, pidempään eloonjäämisasteisiin ja parempaan jäljellä olevaan elämänlaatuun. Paklitakselilla eluoituvan peitetyn metallistentin vaikutuksesta eläimen sappitiehyeen oli tehty vain muutamia tutkimuksia. Sian sappitiehyillä tehdyssä tutkimuksessa histologisten muutosten aste, mukaan lukien tulehdussolujen infiltraatio ja kuitureaktiot, vastasi stenttiin sisällytetyn paklitakselin määrää. Tulehduksellisen muutoksen aste oli vakavampi sian sappitiehyessä, joka oli kosketuksissa stentin kanssa 20 %:n paklitakselin pitoisuudella (% wt/v) kuin stentissä, jonka pitoisuus oli 10 %. Transmuraalista nekroosia ja perforaatiota ei ollut. Tämän tutkimuksen tulokset olivat olleet pohjana jatkotutkimukselle. Alustavassa tutkimuksessamme ei DDS- tai CS-ryhmässä ole esiintynyt merkittäviä komplikaatioita, kuten perforaatiota tai stentin migraatiota. Siksi voidaan olettaa, että tämä paklitakselia eluoiva SEMS on turvallinen koiran normaalissa sappitiehyessä.