Металлический стент, покрытый паклитакселом, для лечения нерезектабельной злокачественной обструкции желчных протоков

1.1 Саморасширяющийся металлический стент (SEMS) Установка саморасширяющегося металлического стента (SEMS) является хорошо зарекомендовавшим себя и широко используемым методом лечения пациентов с нерезектабельной злокачественной обструкцией желчевыводящих путей. Этот паллиативный метод продлевает выживаемость, сокращает пребывание в стационаре и улучшает качество жизни у пациентов с нерезектабельной злокачественной обструкцией желчевыводящих путей. К сожалению, недостатком СЭМС является окклюзия с течением времени из-за врастания опухоли (прорастание опухоли через металлическую сетку стента) или чрезмерного роста (опухоль растет на конце стента) и гиперплазии слизистой оболочки как следствие хронического раздражения. Частота окклюзии SEMS варьируется от 10% до 50% случаев злокачественной билиарной обструкции. 6-9 Продолжительность проходимости SEMS важна для пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни, поскольку качество жизни и экономическая эффективность в основном определяются окклюзией стента. Предыдущие исследования показали, что металлические стенты с покрытием могут предотвращать врастание опухоли и снижать скорость окклюзии, но избыточный рост опухоли все еще остается проблемой. 11 12 13 Таким образом, существует острая необходимость в металлическом стенте, который предотвращает как врастание, так и разрастание опухоли.

1.2. Паклитаксел Паклитаксел представляет собой сильнодействующий противоопухолевый препарат, извлекаемый из коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia), и используется для лечения рака яичников, молочной железы, легких и других видов рака. Этот мощный препарат оказывает свое фармакологическое действие благодаря уникальному механизму. Паклитаксел вызывает образование многочисленных децентрализованных и неорганизованных микротрубочек и усиливает сборку необычайно стабильных и дисфункциональных микротрубочек. Кроме того, он ингибирует процессы активации, такие как активация протеинкиназ или высвобождение факторов транскрипции. Кроме того, паклитаксел имеет несколько фармакокинетических характеристик, которые делают его подходящим для терапии местно-регионарного рака. Он имеет быстрое клеточное поглощение и эффект первого прохождения из-за его чрезвычайно липофильного характера и длительного действия в широком диапазоне концентраций. Кроме того, паклитаксел обладает антиангиогенными и антиметастатическими свойствами. Эффективность дозозависимого ингибирования клеточной пролиферации эпителиальных клеток желчного пузыря человека, фибробластов и клеток аденокарциномы поджелудочной железы делает паклитаксел очень многообещающим веществом для местной доставки лекарств для уменьшения пролиферативных и мигрирующих компонентов, которые участвуют в росте опухоли. Этот ингибирующий эффект паклитаксела на клеточные линии послужил основой для разработки стентов с лекарственным покрытием для злокачественных стриктур желчных путей.

1.3. Покрытый паклитакселом металлический стент Покрытие стента химиотерапевтическим агентом, таким как паклитаксел, должно обеспечить защиту от врастания опухоли, чрезмерного роста или того и другого, что приводит к увеличению проходимости, увеличению показателей выживаемости и повышению оставшегося качества жизни. Было проведено всего несколько исследований влияния покрытого паклитакселом металлического стента на желчные протоки животных. В исследовании свиных желчных протоков степень гистологических изменений, которые включали воспалительную клеточную инфильтрацию и фиброзные реакции, соответствовала количеству паклитаксела, включенного в стент. Степень воспалительных изменений была более выраженной в свиных желчных протоках при контакте со стентом с 20% концентрацией (% вес./об.) паклитаксела, чем со стентом с 10% концентрацией. Случаев трансмурального некроза и перфорации не было. Результаты этого конкретного исследования послужили основой для дальнейших исследований. В нашем предварительном исследовании не было отмечено значительных осложнений, таких как перфорация или миграция стента, ни в группе DDS, ни в группе CS. Таким образом, можно предположить, что этот SEMS, выделяющий паклитаксел, безопасен для нормального желчного протока собаки.