Gemtuzumab Ozogamicin före allogen stamcellstransplantation

Vetenskaplig/medicinsk motivering (mål):

Primär:

dokumentation av den extramedullära toxiciteten av standardterapin

Sekundär:

Induktion av en ihållande remission genom kombinationen av Mylotarg och dosreducerad konditionering följt av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation hos patienter med återfallande akut myelotisk leukemi

Studera design:

prospektiv fas II-studie med 30 patienter på en plats

Behandlingsschema:

Alternativ 1: Patient < 60 år med återfall efter kemoterapi eller > 12 månader efter hematopoetisk stamcellstransplantation Mylotarg 6 mg/m² dag -21 Mylotarg 3 mg/m² dag -14 Fludarabin 30 mg/m² dag -6 till -3 TBI 2x2 Gy dag -3 till -2 (total dos 8 Gy) Takrolimus (nivåanpassad) från dag -3 på Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. från dag 0 till dag 40 PBSC dag 0

Alternativ 2: Patient > 60 år eller yngre patienter < 12 månader efter hematopoetisk stamcellstransplantation Mylotarg 6 mg/m² dag -21 Mylotarg 3 mg/m² dag -14 Fludarabin 30 mg/m² dag -3 till -1 TBI 1x2 Gy dag 0 (total dos 2 Gy) Takrolimus (nivåanpassad) från dag -3 på Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. från dag 0 till 40 PBSC dag 0

Patientpopulation som ska inkluderas:

30 patienter

Primära och sekundära effektmått:

Se punkt: Vetenskaplig/medicinsk motivering

Inklusionskriterier/uteslutningskriterier:

• patienter med akut myelotisk leukemi och uttryck av CD33 på > 5 % av blaster i benmärg
• återfall efter kemoterapi
• återfall efter autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• pts. i  andra remission efter kemoterapi och inte kvalificerad för en konventionell allogen transplantation
• ålder: 18-70 år
• informerat samtycke från patienten
• ASAT/ALAT < 3 gånger högre standard
• Bilirubin < 2 gånger högre standard
• ejektionsfraktion > 40 % vid ekokardiografi
• potentiell givare i enlighet med följande prioriteringar:
• Första HLA-identisk relaterad givare (HLA *A, *B, *C och *DR)
• 2:a HLA-identisk icke-relaterad givare med maximalt 1 allelmismatch (DNA-typning A, B, C, DRB1, DQB1)

Studieprocedurer:

Se punkt . Studera design

Säkerhetsslutpunkter/statistiska överväganden:

Trettio patienter kommer att behandlas, vilket ger ett 95 % konfidensintervall för dödlighet utan återfall med en precision på +/- 14 %. Data kommer att utvärderas efter grupper om 10 och 20 patienter. Om resultaten vid dessa tillfällen med mer än 80 % tillförlitlighet tyder på att den sanna frekvensen av dag 100-dödlighet utan återfall överstiger 20 %, kommer prövningen att avbrytas. Operationellt kommer detta att inträffa om 4 av 10 eller 7 av 20 patienter har dödsfall utan återfall. Om det erforderliga antalet dödsfall uppnås före 10 eller 20 patientriktmärken, kommer prövningen att stoppas vid den tidpunkten.

En dosreduktion av mylotarg från 9 till 6 mg/m2 kommer att utföras om sannolikheten för levertoxicitet grad 4 enligt definitionen av bilirubin, ASAT och symtom på sinusoidalt obstruktionssyndrom är > 20 %. Detta kommer att vara fallet om 4 av de första tio patienterna upplever levertoxicitet av grad 4. Den andra dosen mylotarg kommer då att uteslutas hos de kommande tio patienterna. Om graden av levertoxicitet hos de kommande 10 patienterna förblir oförändrad kommer studien att avbrytas.

Stoppreglerna kommer att diskuteras och upprätthållas av protokollkommittén och skickas till varje lokal IRB så fort som möjligt.

Följande säkerhetsslutpunkter kommer att dokumenteras:

1. Förekomst av neurologisk toxicitet
2. Förekomst av levertoxicitet
3. Förekomst av akut gastrointestinal toxicitet
4. Förekomst och svårighetsgrad av mukosit
5. Förekomst av lungtoxicitet
6. Förekomst av systemiska infektioner
7. Varaktighet av neutropeni Allvarliga biverkningar (SAE) måste rapporteras till huvudprövaren inom 24 timmar efter händelsen. Det kommer att vara hans ansvar att informera IRB och sponsorn eller försöket, om det är lämpligt.

SAE-kompromiss: död före återfall av leukemi, sjukdom med livshotande karaktär, allvarlig sjukdom som kräver sjukhusvistelse, sjukdom som leder till långvariga funktionsnedsättningar, andra cancer som utvecklas efter behandling.

SAE kommer att behöva rapporteras på särskilda formulär som finns i CRF