Gemtuzumab Ozogamicina antes do transplante alogênico de células-tronco

Justificativa Científica/Médica (Objetivo):

Primário:

documentação da toxicidade extramedular da terapia padrão

Secundário:

Indução de uma remissão persistente pela combinação de Mylotarg e condicionamento de dose reduzida seguido de transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas em pacientes com leucemia mielótica aguda recidivante

Design de estudo:

estudo prospectivo de fase II com 30 pacientes em 1 local

Esquema de tratamento:

Opção 1: Paciente < 60 anos com recidiva após quimioterapia ou > 12 meses após transplante de células-tronco hematopoéticas Mylotarg 6 mg/ m² dia -21 Mylotarg 3 mg/ m² dia -14 Fludarabina 30 mg/ m² dia -6 a -3 TBI 2x2 Gy dia -3 a -2 (dose total 8 Gy) Tacrolimus (nível adaptado) a partir do dia -3 em Micofenolato 2 x 1000 mg p.o. do dia 0 ao dia 40 PBSC dia 0

Opção 2: Paciente > 60 anos de idade ou pacientes mais jovens < 12 Meses após transplante de células-tronco hematopoéticas Mylotarg 6 mg/ m² dia -21 Mylotarg 3 mg/ m² dia -14 Fludarabina 30 mg/ m² dia -3 a -1 TBI 1x2 Gy dia 0 (dose total 2 Gy) Tacrolimus (nível adaptado) a partir do dia -3 em Micofenolato 2 x 1000 mg p.o. do dia 0 a 40 PBSC dia 0

População de pacientes a ser incluída:

30 pacientes

Desfechos primários e secundários de eficácia:

Ver ponto: Justificativa Científica/Médica

Critérios de Inclusão/Critérios de Exclusão:

• pacientes com leucemia mielótica aguda e expressão de CD33 em > 5% de blastos na medula óssea
• recaída após quimioterapia
• recidiva após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoéticas
• pontos em  2ª remissão após quimioterapia e inelegível para um transplante alogênico convencional
• idade: 18-70 anos
• consentimento informado do paciente
• ASAT/ ALAT < 3 vezes o padrão superior
• Bilirrubina < 2 vezes do padrão superior
• fração de ejeção > 40% na ecocardiografia
• potencial doador de acordo com as seguintes prioridades:
• 1º doador aparentado HLA idêntico (HLA *A, *B, *C e *DR)
• 2º doador não aparentado HLA idêntico com no máximo 1 incompatibilidade alélica (DNA tipagem A, B, C, DRB1, DQB1)

Procedimentos de estudo:

Ver ponto. Design de estudo

Parâmetros de segurança/considerações estatísticas:

Trinta pacientes serão tratados, o que produzirá um intervalo de confiança de 95% para mortalidade sem recaída com uma precisão de +/- 14%. Os dados serão avaliados após grupos de 10 e 20 pacientes. Se os resultados nesses momentos sugerirem com mais de 80% de confiança que a verdadeira taxa de mortalidade sem recaída no dia 100 excede 20%, o estudo será interrompido. Operacionalmente, isso ocorrerá se 4 em 10 ou 7 em 20 pacientes tiverem mortes sem recaída. Se o número necessário de mortes for atingido antes dos 10 ou 20 padrões de pacientes, o estudo será interrompido naquele momento.

Uma redução da dose de mylotarg de 9 para 6 mg/m2 será realizada se a probabilidade de toxicidade hepática de grau 4, conforme definido por bilirrubina, AST e sintomas de síndrome de obstrução sinusoidal, for > 20%. Este será o caso se 4 dos primeiros dez pacientes apresentarem toxicidade hepática de grau 4. A segunda dose de mylotarg será omitida nos próximos dez pacientes. Se a taxa de toxicidade hepática nos próximos 10 pacientes permanecer inalterada, o estudo será interrompido.

As regras de interrupção serão discutidas e aplicadas pelo comitê de protocolo e transmitidas a cada IRB local o mais rápido possível.

Os seguintes endpoints de segurança serão documentados:

1. Incidência de toxicidade neurológica
2. Incidência de toxicidade hepática
3. Incidência de toxicidade gastrointestinal aguda
4. Incidência e gravidade da mucosite
5. Incidência de toxicidade pulmonar
6. Incidência de infecções sistêmicas
7. Duração da neutropenia Eventos adversos graves (EAG) deverão ser relatados ao investigador principal em até 24 horas após a ocorrência. Será de sua responsabilidade informar o IRB e o patrocinador do ensaio, se for o caso.

Compromisso SAE: morte antes da recidiva da leucemia, doença com caráter de risco de vida, doença grave que requer hospitalização, doença que leva a incapacidades prolongadas, desenvolvimento de segundo câncer após o tratamento.

SAE terá que ser informado em formulários especiais contidos no CRF