Гемтузумаб озогамицин перед аллогенной трансплантацией стволовых клеток

Научное/медицинское обоснование (цель):

Начальный:

документирование экстрамедуллярной токсичности стандартной терапии

Вторичный:

Индукция стойкой ремиссии комбинацией Милотарга и кондиционирования со сниженной дозой с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рецидивом острого миелолейкоза

Дизайн исследования:

проспективное исследование фазы II с 30 пациентами в 1 центре

Схема лечения:

Вариант 1: пациент моложе 60 лет с рецидивом после химиотерапии или > 12 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Милотарг 6 мг/м² день -21 Милотарг 3 мг/м² день -14 Флударабин 30 мг/м² день от -6 до -3 TBI 2x2 Гр в день от -3 до -2 (общая доза 8 Гр) Такролимус (уровень адаптирован) с -3 дня на микофенолате 2 x 1000 мг перорально с 0 по 40 день PBSC день 0

Вариант 2: пациент > 60 лет или более молодые пациенты < 12 месяцев после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Милотарг 6 мг/м² день -21 Милотарг 3 мг/м² день -14 Флударабин 30 мг/м² день от -3 до -1 ЧМТ 1x2 Гр день 0 (общая доза 2 Гр) Такролимус (уровень адаптирован) с -3 дня на Микофенолате 2 x 1000 мг перорально. с 0 по 40 день PBSC 0 день

Пациенты, которые должны быть включены:

30 пациентов

Первичные и вторичные конечные точки эффективности:

См. пункт: Научное/Медицинское обоснование

Критерии включения/критерии исключения:

• пациенты с острым миелолейкозом и экспрессией CD33 на > 5% бластов в костном мозге
• рецидив после химиотерапии
• рецидив после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• оч. в  2-я ремиссия после химиотерапии и непригодность для традиционной аллогенной трансплантации
• возраст: 18-70 лет
• информированное согласие пациента
• ASAT/ALAT < в 3 раза выше верхнего стандарта
• Билирубин <в 2 раза выше верхней нормы
• фракция выброса > 40% при эхокардиографии
• потенциальных доноров в соответствии со следующими приоритетами:
• 1-й HLA-идентичный родственный донор (HLA *A, *B, *C и *DR)
• 2-й HLA-идентичный неродственный донор с максимум 1 аллельным несовпадением (тип ДНК A, B, C, DRB1, DQB1)

Процедуры исследования:

См. пункт. Дизайн исследования

Конечные точки безопасности/статистические соображения:

Будет проведено лечение 30 пациентов, что даст 95% доверительный интервал для безрецидивной смертности с точностью +/- 14%. Данные будут оцениваться после групп из 10 и 20 пациентов. Если результаты в это время предполагают с уверенностью более 80%, что истинная частота безрецидивной смертности на 100-й день превышает 20%, то испытание будет остановлено. Оперативно это произойдет, если у 4 из 10 или 7 из 20 пациентов будет безрецидивный летальный исход. Если необходимое количество смертей будет достигнуто до контрольных показателей в 10 или 20 пациентов, тогда исследование будет остановлено в это время.

Снижение дозы милотарга с 9 до 6 мг/м2 проводят, если вероятность печеночной токсичности 4-й степени, определяемой по билирубину, АСТ и симптомам синдрома синусоидальной обструкции, составляет > 20%. Это будет иметь место, если у 4 из первых десяти пациентов возникнет гепатотоксичность 4 степени. Вторая доза милотарга затем не будет вводиться следующим десяти пациентам. Если уровень гепатотоксичности у следующих 10 пациентов не изменится, исследование будет остановлено.

Правила остановки будут обсуждены и введены в действие протокольным комитетом и переданы каждому местному IRB как можно скорее.

Будут документированы следующие конечные точки безопасности:

1. Частота неврологической токсичности
2. Частота гепатотоксичности
3. Частота острой желудочно-кишечной токсичности
4. Частота и тяжесть мукозита
5. Частота возникновения легочной токсичности
6. Частота системных инфекций
7. Продолжительность нейтропении О серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) необходимо сообщить главному исследователю в течение 24 часов после возникновения. В его обязанности входит информирование ЭСО и спонсора или исследования, если это необходимо.

Компромисс СНЯ: смерть до рецидива лейкоза, заболевание с угрожающим жизни характером, тяжелое заболевание, требующее госпитализации, заболевание, приведшее к длительной инвалидности, вторичное онкологическое заболевание, развивающееся после лечения.

SAE необходимо сообщать в специальных формах, содержащихся в CRF.