Gemtuzumab Ozogamycyna przed allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych

Uzasadnienie naukowe/medyczne (cel):

Podstawowy:

udokumentowanie pozaszpikowej toksyczności standardowej terapii

Wtórny:

Indukcja trwałej remisji poprzez skojarzenie Mylotarg i kondycjonowania z obniżoną dawką, a następnie allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową

Projekt badania:

prospektywne badanie fazy II z udziałem 30 pacjentów w 1 ośrodku

Schemat leczenia:

Opcja 1: Pacjent w wieku < 60 lat z nawrotem po chemioterapii lub > 12 miesięcy po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych Mylotarg 6 mg/m² na dobę -21 Mylotarg 3 mg/m² na dobę -14 Fludarabina 30 mg/m² na dobę -6 do -3 TBI 2x2 Gy dzień -3 do -2 (całkowita dawka 8 Gy) Takrolimus (dostosowany do poziomu) od dnia -3 na mykofenolacie 2 x 1000 mg p.o. od dnia 0 do dnia 40 PBSC dnia 0

Opcja 2: Pacjenci w wieku > 60 lat lub młodsi pacjenci < 12 miesięcy po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych Mylotarg 6 mg/ m² na dobę -21 Mylotarg 3 mg/ m² na dobę -14 Fludarabina 30 mg/ m² na dobę -3 do -1 TBI 1x2 Gy dzień 0 (całkowita dawka 2 Gy) Takrolimus (dostosowany do poziomu) od dnia -3 na mykofenolacie 2 x 1000 mg p.o. od dnia 0 do dnia 40 PBSC dnia 0

Populacja pacjentów do uwzględnienia:

30 pacjentów

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

Patrz punkt: uzasadnienie naukowe/medyczne

Kryteria włączenia / Kryteria wykluczenia:

• pacjentów z ostrą białaczką szpikową i ekspresją CD33 na > 5% blastów w szpiku kostnym
• nawrót po chemioterapii
• nawrót choroby po autologicznym lub allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych
• pkt. w  drugiej remisji po chemioterapii i nie kwalifikuje się do konwencjonalnego przeszczepu allogenicznego
• wiek: 18-70 lat
• świadoma zgoda pacjenta
• ASAT/ALAT < 3-krotność górnej normy
• Bilirubina < 2-krotność górnej normy
• frakcja wyrzutowa > 40% w echokardiografii
• potencjalnego darczyńcy zgodnie z następującymi priorytetami:
• Pierwszy spokrewniony dawca identyczny z HLA (HLA *A, *B, *C i *DR)
• Drugi niespokrewniony dawca identyczny z HLA z maksymalnie 1 niezgodnością allelu (typ DNA A, B, C, DRB1, DQB1)

Procedury badania:

Patrz punkt . Projekt badania

Punkty końcowe bezpieczeństwa/względy statystyczne:

Trzydziestu pacjentów zostanie poddanych leczeniu, co da 95% przedział ufności dla śmiertelności bez nawrotów z dokładnością +/- 14%. Dane zostaną ocenione po grupach 10 i 20 pacjentów. Jeśli wyniki w tym czasie zasugerują z większą niż 80% pewnością, że prawdziwy wskaźnik śmiertelności bez nawrotu w 100. dniu przekroczy 20%, wtedy badanie zostanie przerwane. Operacyjnie, nastąpi to, jeśli 4 na 10 lub 7 na 20 pacjentów ma zgony bez nawrotów. Jeśli wymagana liczba zgonów zostanie osiągnięta przed 10 lub 20 punktami odniesienia dla pacjentów, wówczas badanie zostanie przerwane w tym czasie.

Zmniejszenie dawki mylotarg z 9 do 6 mg/m2 pc. zostanie przeprowadzone, jeśli prawdopodobieństwo uszkodzenia wątroby stopnia 4, określanego na podstawie stężenia bilirubiny, AspAT i objawów zespołu niedrożności zatok, wynosi > 20%. Stanie się tak, jeśli u 4 z pierwszych dziesięciu pacjentów wystąpią objawy toksyczności wątroby 4. stopnia. Następnie druga dawka mylotargu zostanie pominięta u kolejnych dziesięciu pacjentów. Jeśli wskaźnik hepatotoksyczności u kolejnych 10 pacjentów pozostanie niezmieniony, badanie zostanie przerwane.

Zasady zatrzymania zostaną omówione i egzekwowane przez komisję protokolarną i przekazane do każdego lokalnego IRB tak szybko, jak to możliwe.

Udokumentowane zostaną następujące punkty końcowe bezpieczeństwa:

1. Występowanie toksyczności neurologicznej
2. Występowanie toksyczności wątroby
3. Występowanie ostrej toksyczności żołądkowo-jelitowej
4. Częstość występowania i nasilenie zapalenia błony śluzowej
5. Występowanie toksyczności płucnej
6. Częstość występowania zakażeń ogólnoustrojowych
7. Czas trwania neutropenii Ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE) należy zgłaszać głównemu badaczowi w ciągu 24 godzin od ich wystąpienia. Jego obowiązkiem będzie poinformowanie IRB i sponsora lub badania, jeśli to konieczne.

Kompromis SAE: zgon przed nawrotem białaczki, choroba o charakterze zagrażającym życiu, ciężka choroba wymagająca hospitalizacji, choroba prowadząca do długotrwałej niepełnosprawności, drugi nowotwór rozwijający się po leczeniu.

SAE będzie musiało być zgłaszane na specjalnych formularzach zawartych w CRF