Gemtuzumab Ozogamicin før allogen stamcelletransplantasjon

Vitenskapelig/medisinsk begrunnelse (mål):

Hoved:

dokumentasjon av den ekstramedullære toksisiteten til standardbehandlingen

Sekundær:

Induksjon av vedvarende remisjon ved kombinasjon av Mylotarg og doseredusert kondisjonering etterfulgt av allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon hos pasienter med residiverende akutt myelotisk leukemi

Studere design:

prospektiv fase II-studie med 30 pasienter på ett sted

Behandlingsopplegg:

Alternativ 1: Pasient < 60 år med tilbakefall etter kjemoterapi eller > 12 måneder etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon Mylotarg 6 mg/m² dag -21 Mylotarg 3 mg/m² dag -14 Fludarabin 30 mg/m² dag -6 til -3 TBI 2x2 Gy dag -3 til -2 (total dose 8 Gy) Takrolimus (nivåtilpasset) fra dag -3 på Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. fra dag 0 til dag 40 PBSC dag 0

Alternativ 2: Pasient > 60 år eller yngre pasienter < 12 måneder etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon Mylotarg 6 mg/ m² dag -21 Mylotarg 3 mg/ m² dag -14 Fludarabin 30 mg/ m² dag -3 til -1 TBI 1x2 Gy dag 0 (total dose 2 Gy) Takrolimus (nivåtilpasset) fra dag -3 på Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. fra dag 0 til 40 PBSC dag 0

Pasientpopulasjon som skal inkluderes:

30 pasienter

Primære og sekundære effektendepunkter:

Se punkt: Vitenskapelig/medisinsk begrunnelse

Inkluderingskriterier/eksklusjonskriterier:

• pasienter med akutt myelotisk leukemi og uttrykk for CD33 på > 5 % av blaster i benmarg
• tilbakefall etter kjemoterapi
• tilbakefall etter autolog eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• poeng. i  2. remisjon etter kjemoterapi og ikke kvalifisert for en konvensjonell allogen transplantasjon
• alder: 18-70 år
• informert samtykke fra pasienten
• ASAT/ ALAT < 3 ganger øvre standard
• Bilirubin < 2 ganger øvre standard
• ejeksjonsfraksjon > 40 % ved ekkokardiografi
• potensiell giver i samsvar med følgende prioriteringer:
• 1. HLA-identisk relatert donor (HLA *A, *B, *C og *DR)
• 2. HLA-identisk ikke-relatert donor med maksimalt 1 allelmismatch (DNA-typing A, B, C, DRB1, DQB1)

Studieprosedyrer:

Se punkt. Studere design

Sikkerhetsendepunkter/statistiske vurderinger:

Tretti pasienter vil bli behandlet, noe som vil gi et 95 % konfidensintervall for ikke-tilbakefallsdødelighet med en presisjon på +/- 14 %. Data vil bli evaluert etter grupper på 10 og 20 pasienter. Hvis resultatene på disse tidspunktene tyder på med mer enn 80 % sikkerhet at den sanne frekvensen av dag 100 ikke-tilbakefallsdødelighet overstiger 20 %, vil forsøket bli stoppet. Operasjonelt vil dette skje dersom 4 av 10 eller 7 av 20 pasienter har ikke-tilbakefallsdødsfall. Dersom det nødvendige antallet dødsfall nås før 10 eller 20 pasientreferanser, vil rettssaken bli stoppet på det tidspunktet.

En dosereduksjon av mylotarg fra 9 til 6 mg/m2 vil bli utført hvis sannsynligheten for grad 4 levertoksisitet som definert av bilirubin, ASAT og symptomer på sinusoidal obstruksjonssyndrom er > 20 %. Dette vil være tilfelle hvis 4 av de ti første pasientene opplever levertoksisitet av grad 4. Den andre dosen av mylotarg vil da bli utelatt hos de neste ti pasientene. Hvis raten av levertoksisitet hos de neste 10 pasientene forblir uendret, vil studien bli stoppet.

Stoppreglene vil bli diskutert og håndhevet av protokollkomiteen og overført til hver lokale IRB så raskt som mulig.

Følgende sikkerhetsendepunkter vil bli dokumentert:

1. Forekomst av nevrologisk toksisitet
2. Forekomst av levertoksisitet
3. Forekomst av akutt gastrointestinal toksisitet
4. Forekomst og alvorlighetsgrad av mukositt
5. Forekomst av lungetoksisitet
6. Forekomst av systemiske infeksjoner
7. Varighet av nøytropeni Alvorlige bivirkninger (SAE) vil måtte rapporteres til hovedforskeren innen 24 timer etter forekomsten. Det vil være hans ansvar å informere IRB og sponsoren eller prøven, hvis tilstrekkelig.

SAE-kompromiss: død før tilbakefall av leukemi, sykdom med livstruende karakter, alvorlig sykdom som krever sykehusinnleggelse, sykdom som fører til langvarig funksjonshemming, andre kreftutvikling etter behandling.

SAE vil måtte rapporteres på spesielle skjemaer i CRF