Gemtuzumab Ozogamicina antes del trasplante alogénico de células madre

Justificación científica/médica (objetivo):

Primario:

documentación de la toxicidad extramedular de la terapia estándar

Secundario:

Inducción de una remisión persistente mediante la combinación de Mylotarg y acondicionamiento de dosis reducida seguido de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pacientes con leucemia mielótica aguda recidivante

Diseño del estudio:

ensayo prospectivo de fase II con 30 pacientes en 1 sitio

Esquema de tratamiento:

Opción 1: Paciente < 60 años con recaída después de la quimioterapia o > 12 meses después del trasplante de células madre hematopoyéticas Mylotarg 6 mg/ m² día -21 Mylotarg 3 mg/ m² día -14 Fludarabina 30 mg/ m² día -6 a -3 TBI 2x2 Gy día -3 a -2 (dosis total 8 Gy) Tacrolimus (nivel adaptado) desde el día -3 en Micofenolato 2 x 1000 mg p.o. del día 0 al día 40 PBSC día 0

Opción 2: Paciente > 60 años de edad o pacientes menores < 12 meses después del trasplante de células madre hematopoyéticas Mylotarg 6 mg/ m² día -21 Mylotarg 3 mg/ m² día -14 Fludarabina 30 mg/ m² día -3 a -1 TBI 1x2 Gy día 0 (dosis total 2 Gy) Tacrolimus (nivel adaptado) desde el día -3 en Micofenolato 2 x 1000 mg p.o. del día 0 al 40 PBSC día 0

Población de pacientes a incluir:

30 pacientes

Puntos finales de eficacia primaria y secundaria:

Ver punto: Justificación científica/médica

Criterios de inclusión/Criterios de exclusión:

• pacientes con leucemia mielótica aguda y expresión de CD33 en > 5 % de los blastos en la médula ósea
• recaída después de la quimioterapia
• recaída después de un trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas
• puntos en  segunda remisión después de la quimioterapia y no elegible para un alotrasplante convencional
• edad: 18-70 años
• consentimiento informado del paciente
• ASAT/ ALAT < 3 veces del estándar superior
• Bilirrubina < 2 veces del estándar superior
• fracción de eyección > 40% en ecocardiografía
• donante potencial de acuerdo con las siguientes prioridades:
• 1er donante emparentado con HLA idéntico (HLA *A, *B, *C y *DR)
• 2.º donante no relacionado con HLA idéntico con un máximo de 1 desajuste alelal (tipos de ADN A, B, C, DRB1, DQB1)

Procedimientos de estudio:

Ver punto. Diseño del estudio

Puntos finales de seguridad/Consideraciones estadísticas:

Treinta pacientes serán tratados, lo que arrojará un intervalo de confianza del 95 % para la mortalidad sin recaída con una precisión de +/- 14 %. Los datos se evaluarán después de grupos de 10 y 20 pacientes. Si los resultados en esos momentos sugieren con una confianza superior al 80 % que la verdadera tasa de mortalidad sin recaídas del día 100 supera el 20 %, entonces se detendrá el ensayo. Operacionalmente, esto ocurrirá si 4 de 10 o 7 de 20 pacientes tienen muertes sin recaída. Si se alcanza el número requerido de muertes antes de los puntos de referencia de 10 o 20 pacientes, el ensayo se detendrá en ese momento.

Se realizará una reducción de la dosis de mylotarg de 9 a 6 mg/m2 si la probabilidad de toxicidad hepática de grado 4 definida por bilirrubina, AST y síntomas del síndrome de obstrucción sinusoidal es > 20 %. Este será el caso si 4 de los primeros diez pacientes experimentan toxicidad hepática de grado 4. La segunda dosis de mylotarg se omitirá en los siguientes diez pacientes. Si la tasa de toxicidad hepática en los próximos 10 pacientes permanece sin cambios, se detendrá el estudio.

Las reglas de detención serán discutidas y aplicadas por el comité de protocolo y transmitidas a cada IRB local lo antes posible.

Se documentarán los siguientes puntos finales de seguridad:

1. Incidencia de toxicidad neurológica
2. Incidencia de toxicidad hepática
3. Incidencia de toxicidad gastrointestinal aguda
4. Incidencia y gravedad de la mucositis
5. Incidencia de toxicidad pulmonar
6. Incidencia de infecciones sistémicas
7. Duración de la neutropenia Los eventos adversos graves (SAE) deberán informarse al investigador principal dentro de las 24 horas posteriores a la ocurrencia. Será su responsabilidad informar al IRB y al patrocinador del ensayo, si es adecuado.

Compromiso SAE: muerte antes de la recaída de la leucemia, enfermedad con carácter potencialmente mortal, enfermedad grave que requiere hospitalización, enfermedad que conduce a discapacidades prolongadas, desarrollo de un segundo cáncer después del tratamiento.

SAE tendrá que ser informado en formularios especiales contenidos en el CRF