Gemtuzumab ozogamicin před alogenní transplantací kmenových buněk

Vědecké/lékařské zdůvodnění (cíl):

Hlavní:

dokumentace extramedulární toxicity standardní terapie

Sekundární:

Navození přetrvávající remise kombinací přípravku Mylotarg a kondicionování se sníženou dávkou s následnou alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk u pacientů s relapsem akutní myelotické leukémie

Studovat design:

prospektivní studie fáze II s 30 pacienty na 1 místě

Léčebné schéma:

Možnost 1: Pacient ve věku < 60 let s relapsem po chemoterapii nebo > 12 měsíců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk Mylotarg 6 mg/m²den -21 Mylotarg 3 mg/m²den -14 Fludarabin 30 mg/m²den -6 až -3 TBI 2x2 Gy den -3 až -2 (celková dávka 8 Gy) Takrolimus (upravená hladina) ode dne -3 na Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. ode dne 0 do dne 40 PBSC den 0

Možnost 2: Pacient > 60 let nebo mladší pacienti < 12 měsíců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk Mylotarg 6 mg/m²den -21 Mylotarg 3 mg/m²den -14 Fludarabin 30 mg/m²den -3 až -1 TBI 1x2 Gy den 0 (celková dávka 2 Gy) Takrolimus (upravená hladina) ode dne -3 na Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. ode dne 0 do 40 PBSC den 0

Populace pacientů, která má být zahrnuta:

30 pacientů

Primární a sekundární koncové body účinnosti:

Viz bod: Vědecké/lékařské zdůvodnění

Kritéria zahrnutí / Kritéria vyloučení:

• pacienti s akutní myelotickou leukémií a expresí CD33 na > 5 % blastů v kostní dřeni
• relapsu po chemoterapii
• relapsu po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
• bodů ve  2. remisi po chemoterapii a nezpůsobilý pro konvenční alogenní transplantaci
• věk: 18-70 let
• informovaný souhlas pacienta
• ASAT/ALAT < 3násobek horního standardu
• Bilirubin < 2násobek horního standardu
• ejekční frakce > 40 % při echokardiografii
• potenciálního dárce v souladu s těmito prioritami:
• 1. HLA-identický příbuzný dárce (HLA *A, *B, *C a *DR)
• 2. HLA-identický nepříbuzný dárce s maximálně 1 allelmismatch (typizace DNA A, B, C, DRB1, DQB1)

Studijní postupy:

Viz bod . Studovat design

Bezpečnostní koncové body / statistická hlediska:

Bude léčeno třicet pacientů, což poskytne 95% interval spolehlivosti pro mortalitu bez relapsu s přesností +/- 14 %. Data budou vyhodnocena po skupinách 10 a 20 pacientů. Pokud výsledky v těchto časech naznačují s větší než 80% spolehlivostí, že skutečná míra úmrtnosti bez relapsu ve 100. dni překračuje 20 %, pak bude studie zastavena. Operačně k tomu dojde, pokud u 4 z 10 nebo 7 z 20 pacientů dojde k úmrtí bez relapsu. Pokud by bylo dosaženo požadovaného počtu úmrtí před referenčními hodnotami 10 nebo 20 pacientů, bude studie v tu dobu zastavena.

Snížení dávky mylotargu z 9 na 6 mg/m2 bude provedeno, pokud je pravděpodobnost jaterní toxicity 4. stupně, jak je definována bilirubinem, AST a příznaky syndromu sinusoidální obstrukce > 20 %. K tomu dojde, pokud 4 z prvních deseti pacientů zaznamenají jaterní toxicitu 4. stupně. Druhá dávka mylotargu pak bude vynechána u dalších deseti pacientů. Pokud se míra jaterní toxicity u dalších 10 pacientů nezmění, studie bude zastavena.

Pravidla zastavení budou projednána a vynucována výborem pro protokol a co nejdříve předána každé místní IRB.

Budou zdokumentovány následující bezpečnostní koncové body:

1. Výskyt neurologické toxicity
2. Výskyt jaterní toxicity
3. Výskyt akutní gastrointestinální toxicity
4. Výskyt a závažnost mukositidy
5. Výskyt plicní toxicity
6. Výskyt systémových infekcí
7. Trvání neutropenie Závažné nežádoucí účinky (SAE) budou muset být hlášeny hlavnímu zkoušejícímu do 24 hodin po výskytu. Bude jeho odpovědností informovat IRB a zadavatele nebo hodnocení, je-li to vhodné.

Kompromis SAE: smrt před recidivou leukémie, onemocnění život ohrožujícího charakteru, těžké onemocnění vyžadující hospitalizaci, onemocnění vedoucí k dlouhodobému postižení, po léčbě se rozvine druhý nádor.

SAE bude muset být hlášeno na zvláštních formulářích obsažených v CRF