Gemtuzumab ozogamicine avant la greffe de cellules souches allogéniques

Justification scientifique/médicale (objectif) :

Primaire:

documentation de la toxicité extramédullaire du traitement standard

Secondaire:

Induction d'une rémission persistante par l'association de Mylotarg et d'un conditionnement à dose réduite suivi d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients atteints de leucémie myélotique aiguë en rechute

Étudier le design:

essai prospectif de phase II avec 30 patients sur 1 site

Schéma de traitement :

Option 1 : Patient < 60 ans en rechute après chimiothérapie ou > 12 mois après greffe de cellules souches hématopoïétiques Mylotarg 6 mg/ m² jour -21 Mylotarg 3 mg/ m² jour -14 Fludarabine 30 mg/ m² jour -6 à -3 TBI 2x2 Gy jour -3 à -2 (dose totale 8 Gy) Tacrolimus (niveau adapté) à partir du jour -3 sur Mycophénolat 2 x 1000 mg p.o. du jour 0 au jour 40 PBSC jour 0

Option 2 : Patient > 60 ans ou patients plus jeunes < 12 mois après une greffe de cellules souches hématopoïétiques Mylotarg 6 mg/ m² jour -21 Mylotarg 3 mg/ m² jour -14 Fludarabine 30 mg/ m² jour -3 à -1 TBI 1x2 Gy jour 0 (dose totale 2 Gy) Tacrolimus (niveau adapté) à partir du jour -3 sur Mycophénolat 2 x 1000 mg p.o. du jour 0 au 40 PBSC jour 0

Population de patients à inclure :

30 patients

Paramètres d'efficacité principaux et secondaires :

Voir point : Justification scientifique/médicale

Critères d'inclusion/Critères d'exclusion :

• patients atteints de leucémie myélotique aiguë et expression de CD33 sur > 5 % des blastes dans la moelle osseuse
• rechute après chimiothérapie
• rechute après greffe autologue ou allogénique de cellules souches hématopoïétiques
• pts. en  2e rémission après chimiothérapie et inéligible à une allogreffe conventionnelle
• âge : 18-70 ans
• consentement éclairé du patient
• ASAT/ ALAT < 3 fois la norme supérieure
• Bilirubine < 2 fois la norme supérieure
• fraction d'éjection > 40% en échocardiographie
• donateur potentiel selon les priorités suivantes :
• 1er donneur apparenté HLA identique (HLA *A, *B, *C et *DR)
• 2e donneur non apparenté HLA identique avec un maximum de 1 mésappariement allel (types ADN A, B, C, DRB1, DQB1)

Procédures d'étude :

Voir point. Étudier le design

Paramètres d'innocuité/Considérations statistiques :

Trente patients seront traités, ce qui donnera un intervalle de confiance à 95 % pour la mortalité sans rechute avec une précision de +/- 14 %. Les données seront évaluées après des groupes de 10 et 20 patients. Si les résultats à ces moments suggèrent avec plus de 80 % de confiance que le taux réel de mortalité sans rechute au jour 100 dépasse 20 %, l'essai sera alors arrêté. Sur le plan opérationnel, cela se produira si 4 patients sur 10 ou 7 patients sur 20 décèdent sans rechute. Si le nombre de décès requis est atteint avant les 10 ou 20 patients de référence, l'essai sera alors arrêté à ce moment-là.

Une réduction de la dose de mylotarg de 9 à 6 mg/m2 sera effectuée si la probabilité d'une toxicité hépatique de grade 4 telle que définie par la bilirubine, l'AST et les symptômes du syndrome d'obstruction sinusoïdale est > 20 %. Ce sera le cas si 4 des dix premiers patients présentent une toxicité hépatique de grade 4. La deuxième dose de mylotarg sera alors omise chez les dix patients suivants. Si le taux de toxicité hépatique chez les 10 patients suivants reste inchangé, l'étude sera arrêtée.

Les règles d'arrêt seront discutées et appliquées par le comité du protocole et transmises à chaque IRB local dès que possible.

Les paramètres de sécurité suivants seront documentés :

1. Incidence de la toxicité neurologique
2. Incidence de la toxicité hépatique
3. Incidence de la toxicité gastro-intestinale aiguë
4. Incidence et sévérité de la mucosite
5. Incidence de la toxicité pulmonaire
6. Incidence des infections systémiques
7. Durée de la neutropénie Les événements indésirables graves (EIG) devront être signalés à l'investigateur principal dans les 24 heures suivant leur apparition. Il sera de sa responsabilité d'informer l'IRB et le promoteur de l'essai, le cas échéant.

Compromis SAE : décès avant rechute d'une leucémie, maladie à caractère vital, maladie grave nécessitant une hospitalisation, maladie entraînant des incapacités prolongées, second cancer se développant après traitement.

Les SAE devront être déclarés sur des formulaires spéciaux contenus dans le CRF