Gemtuzumab Ozogamicin vóór allogene stamceltransplantatie

Wetenschappelijke/medische grondgedachte (doelstelling):

Primair:

documentatie van de extramedullaire toxiciteit van de standaardtherapie

Ondergeschikt:

Inductie van een aanhoudende remissie door de combinatie van Mylotarg en dosisgereduceerde conditionering gevolgd door allogene hematopoëtische stamceltransplantatie bij patiënten met recidiverende acute myelotische leukemie

Studie ontwerp:

prospectieve fase II-studie met 30 patiënten op 1 locatie

Behandelingsschema:

Optie 1: Patiënt < 60 jaar met terugval na chemotherapie of > 12 maanden na hematopoëtische stamceltransplantatie Mylotarg 6 mg/ m² dag -21 Mylotarg 3 mg/ m² dag -14 Fludarabine 30 mg/ m² dag -6 tot -3 TBI 2x2 Gy dag -3 tot -2 (totale dosis 8 Gy) Tacrolimus (spiegel aangepast) vanaf dag -3 op Mycofenolaat 2 x 1000 mg p.o. van dag 0 tot dag 40 PBSC dag 0

Optie 2: Patiënt > 60 jaar of jongere patiënten < 12 maanden na hematopoëtische stamceltransplantatie Mylotarg 6 mg/ m² dag -21 Mylotarg 3 mg/ m² dag -14 Fludarabine 30 mg/ m² dag -3 tot -1 TBI 1x2 Gy dag 0 (totale dosis 2 Gy) Tacrolimus (spiegel aangepast) vanaf dag -3 Mycofenolaat 2 x 1000 mg p.o. van dag 0 tot 40 PBSC dag 0

Op te nemen patiëntenpopulatie:

30 patiënten

Primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten:

Zie punt: Wetenschappelijke/medische grondgedachte

Opnamecriteria /Uitsluitingscriteria:

• patiënten met acute myelotische leukemie en expressie van CD33 op > 5% van de blasten in het beenmerg
• terugval na chemotherapie
• terugval na autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• punten. in  2e remissie na chemotherapie en komt niet in aanmerking voor een conventionele allogene transplantatie
• leeftijd: 18-70 jaar
• geïnformeerde toestemming van de patiënt
• ASAT/ ALAT < 3 keer hoger dan de hoogste norm
• Bilirubine < 2 maal de bovennorm
• ejectiefractie > 40% bij echocardiografie
• potentiële donor in overeenstemming met de volgende prioriteiten:
• 1e HLA-identieke verwante donor (HLA *A, *B, *C en *DR)
• 2e HLA-identieke niet-verwante donor met maximaal 1 allelmismatch (DNA-typering A, B, C, DRB1, DQB1)

Studieprocedures:

Zie punt . Ontwerp ontwerpen

Veiligheidseindpunten/statistische overwegingen:

Dertig patiënten zullen worden behandeld, wat een betrouwbaarheidsinterval van 95% oplevert voor niet-recidiefsterfte met een nauwkeurigheid van +/- 14%. De gegevens zullen worden geëvalueerd na groepen van 10 en 20 patiënten. Als de resultaten op dat moment met een betrouwbaarheid van meer dan 80% suggereren dat het werkelijke percentage van dag 100 niet-terugvalsterfte meer dan 20% bedraagt, wordt het onderzoek stopgezet. Operationeel zal dit gebeuren als 4 van de 10 of 7 van de 20 patiënten overlijden zonder terugval. Als het vereiste aantal sterfgevallen wordt bereikt vóór de 10 of 20 patiëntenbenchmarks, wordt de proef op dat moment stopgezet.

Een dosisverlaging van mylotarg van 9 naar 6 mg/m2 zal worden uitgevoerd als de waarschijnlijkheid van graad 4 levertoxiciteit zoals gedefinieerd door bilirubine, ASAT en symptomen van sinusoïdaal obstructiesyndroom > 20% is. Dit is het geval als 4 van de eerste 10 patiënten graad 4 levertoxiciteit ervaren. De tweede dosis mylotarg zal dan worden weggelaten bij de volgende tien patiënten. Als de mate van levertoxiciteit bij de volgende 10 patiënten onveranderd blijft, wordt de studie stopgezet.

De stopregels worden besproken en gehandhaafd door de protocolcommissie en zsm doorgegeven aan elke lokale IRB.

De volgende veiligheidseindpunten worden gedocumenteerd:

1. Incidentie van neurologische toxiciteit
2. Incidentie van levertoxiciteit
3. Incidentie van acute gastro-intestinale toxiciteit
4. Incidentie en ernst van mucositis
5. Incidentie van pulmonale toxiciteit
6. Incidentie van systemische infecties
7. Duur van neutropenie Ernstige bijwerkingen (SAE) moeten binnen 24 uur na het optreden aan de hoofdonderzoeker worden gemeld. Het is zijn verantwoordelijkheid om de IRB en de sponsor of het onderzoek te informeren, indien adequaat.

SAE-compromis: overlijden vóór terugval van leukemie, ziekte met levensbedreigende aard, ernstige ziekte die ziekenhuisopname vereist, ziekte die leidt tot langdurige invaliditeit, tweede kanker die zich na behandeling ontwikkelt.

SAE zal moeten worden gerapporteerd op speciale formulieren in het CRF