Gemtuzumab Ozogamicin prima del trapianto di cellule staminali allogeniche

Razionale Scientifico/Medico (Obiettivo):

Primario:

documentazione della tossicità extramidollare della terapia standard

Secondario:

Induzione di una remissione persistente mediante la combinazione di Mylotarg e condizionamento a dose ridotta seguita da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con leucemia mielotica acuta recidivante

Disegno dello studio:

studio prospettico di fase II con 30 pazienti in 1 sito

Schema di trattamento:

Opzione 1: Paziente di età < 60 anni con recidiva dopo chemioterapia o > 12 mesi dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche Mylotarg 6 mg/ m² giorno -21 Mylotarg 3 mg/ m² giorno -14 Fludarabina 30 mg/ m² giorno Da -6 a -3 trauma cranico 2x2 Gy dal giorno -3 al giorno -2 (dose totale 8 Gy) Tacrolimus (livello adattato) dal giorno -3 su Micofenolato 2 x 1000 mg p.o. dal giorno 0 al giorno 40 PBSC giorno 0

Opzione 2: Pazienti > 60 anni di età o pazienti più giovani < 12 mesi dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche Mylotarg 6 mg/ m² giorno -21 Mylotarg 3 mg/ m² giorno -14 Fludarabina 30 mg/ m² giorno Da -3 a -1 TBI 1x2 Gy giorno 0 (dose totale 2 Gy) Tacrolimus (livello adattato) dal giorno -3 su Micofenolato 2 x 1000 mg p.o. dal giorno 0 al giorno 40 PBSC giorno 0

Popolazione di pazienti da includere:

30 pazienti

Endpoint primari e secondari di efficacia:

Vedi punto: Logica scientifica/medica

Criteri di inclusione/Criteri di esclusione:

• pazienti con leucemia mielotica acuta ed espressione di CD33 su > 5% dei blasti nel midollo osseo
• ricaduta dopo chemioterapia
• recidiva dopo trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche
• punti. in  2a remissione dopo chemioterapia e non idoneo per un trapianto allogenico convenzionale
• età: 18-70 anni
• consenso informato del paziente
• ASAT/ ALAT < 3 volte dello standard superiore
• Bilirubina < 2 volte dello standard superiore
• frazione di eiezione > 40% in ecocardiografia
• potenziale donatore secondo le seguenti priorità:
• 1° donatore correlato HLA-identico (HLA *A, *B, *C e *DR)
• 2° donatore non correlato HLA-identico con massimo 1 allelmismatch (tipizzazione del DNA A, B, C, DRB1, DQB1)

Procedure di studio:

Vedi punto. Progettazione dello studio

Endpoint di sicurezza/Considerazioni statistiche:

Saranno trattati trenta pazienti, che produrranno un intervallo di confidenza del 95% per la mortalità senza recidiva con una precisione di +/- 14%. I dati saranno valutati dopo gruppi di 10 e 20 pazienti. Se i risultati in quei momenti suggeriscono con una confidenza superiore all'80% che il vero tasso di mortalità senza recidiva al giorno 100 supera il 20%, allora lo studio verrà interrotto. Operativamente, ciò si verificherà se 4 pazienti su 10 o 7 su 20 hanno decessi senza recidiva. Se il numero richiesto di decessi viene raggiunto prima dei parametri di riferimento di 10 o 20 pazienti, la sperimentazione verrà interrotta in quel momento.

Verrà eseguita una riduzione della dose di mylotarg da 9 a 6 mg/m2 se la probabilità di tossicità epatica di grado 4 come definita da bilirubina, AST e sintomi della sindrome da ostruzione sinusoidale è > 20%. Questo sarà il caso se 4 dei primi dieci pazienti manifestano tossicità epatica di grado 4. La seconda dose di mylotarg verrà quindi omessa nei successivi dieci pazienti. Se il tasso di tossicità epatica nei successivi 10 pazienti rimane invariato, lo studio verrà interrotto.

Le regole di arresto saranno discusse e applicate dal comitato del protocollo e trasmesse a ogni IRB locale appena possibile.

Saranno documentati i seguenti endpoint di sicurezza:

1. Incidenza di tossicità neurologica
2. Incidenza di tossicità epatica
3. Incidenza di tossicità gastrointestinale acuta
4. Incidenza e gravità della mucosite
5. Incidenza di tossicità polmonare
6. Incidenza di infezioni sistemiche
7. Durata della neutropenia Gli eventi avversi gravi (SAE) dovranno essere segnalati al ricercatore principale entro 24 ore dall'evento. Sarà sua responsabilità informare l'IRB e lo sponsor o la sperimentazione, se adeguata.

Compromissione SAE: morte prima della ricaduta della leucemia, malattia con carattere di pericolo di vita, malattia grave che richiede il ricovero in ospedale, malattia che porta a disabilità prolungate, secondo cancro che si sviluppa dopo il trattamento.

I SAE dovranno essere riportati su appositi moduli contenuti nella CRF