Gemtuzumab Ozogamicin vor allogener Stammzelltransplantation

Wissenschaftliche/medizinische Begründung (Ziel):

Primär:

Dokumentation der extramedullären Toxizität der Standardtherapie

Sekundär:

Induktion einer anhaltenden Remission durch die Kombination von Mylotarg und dosisreduzierter Konditionierung, gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei Patienten mit rezidivierter akuter myelotischer Leukämie

Studiendesign:

Prospektive Phase-II-Studie mit 30 Patienten an einem Standort

Behandlungsschema:

Option 1: Patient < 60 Jahre alt mit Rückfall nach Chemotherapie oder > 12 Monate nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation Mylotarg 6 mg/m² Tag -21 Mylotarg 3 mg/m² Tag -14 Fludarabin 30 mg/m² Tag -6 bis -3 TBI 2x2 Gy Tag -3 bis -2 (Gesamtdosis 8 Gy) Tacrolimus (Spiegel angepasst) ab Tag -3 an Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. von Tag 0 bis Tag 40 PBSC Tag 0

Option 2: Patient > 60 Jahre oder jüngere Patienten < 12 Monate nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation Mylotarg 6 mg/m² Tag -21 Mylotarg 3 mg/m² Tag -14 Fludarabin 30 mg/m² Tag -3 bis -1 TBI 1x2 Gy Tag 0 (Gesamtdosis 2 Gy) Tacrolimus (Spiegel angepasst) ab Tag -3 auf Mycophenolat 2 x 1000 mg p.o. von Tag 0 bis 40 PBSC Tag 0

Einzuschließende Patientenpopulation:

30 Patienten

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

Siehe Punkt: Wissenschaftliche/medizinische Begründung

Einschlusskriterien/Ausschlusskriterien:

• Patienten mit akuter myelotischer Leukämie und Expression von CD33 auf > 5 % der Blasten im Knochenmark
• Rückfall nach Chemotherapie
• Rückfall nach autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation
• Punkte. in  2. Remission nach Chemotherapie und nicht für eine konventionelle allogene Transplantation geeignet
• Alter: 18-70 Jahre
• Einverständniserklärung des Patienten
• ASAT/ ALAT < 3-fach des oberen Standards
• Bilirubin < 2-fach des oberen Standards
• Ejektionsfraktion > 40 % in der Echokardiographie
• potenzieller Spender nach folgenden Prioritäten:
• Erster HLA-identischer verwandter Spender (HLA *A, *B, *C und *DR)
• 2. HLA-identischer, nicht verwandter Spender mit maximal 1 Allel-Mismatch (DNA-Typisierung A, B, C, DRB1, DQB1)

Studienablauf:

Siehe Punkt. Studiendesign

Sicherheitsendpunkte/Statistische Überlegungen:

Es werden 30 Patienten behandelt, was ein Konfidenzintervall von 95 % für die Mortalität ohne Rückfall mit einer Genauigkeit von +/- 14 % ergibt. Die Daten werden nach Gruppen von 10 und 20 Patienten ausgewertet. Wenn die Ergebnisse zu diesen Zeitpunkten mit einer Sicherheit von mehr als 80 % darauf hindeuten, dass die tatsächliche Sterblichkeitsrate ohne Rückfall am 100. Tag 20 % übersteigt, wird die Studie abgebrochen. Operativ ist dies der Fall, wenn 4 von 10 bzw. 7 von 20 Patienten keinen Rückfall erleiden. Sollte die erforderliche Anzahl an Todesfällen vor Erreichen der 10-20-Patienten-Benchmarks erreicht werden, wird die Studie zu diesem Zeitpunkt abgebrochen.

Eine Dosisreduktion von Mylotarg von 9 auf 6 mg/m2 wird durchgeführt, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Lebertoxizität Grad 4, definiert durch Bilirubin, AST und Symptome eines Sinusobstruktionssyndroms, > 20 % beträgt. Dies ist der Fall, wenn bei vier der ersten zehn Patienten eine Lebertoxizität 4. Grades auftritt. Bei den nächsten zehn Patienten wird dann auf die zweite Dosis Mylotarg verzichtet. Wenn die Lebertoxizitätsrate bei den nächsten 10 Patienten unverändert bleibt, wird die Studie abgebrochen.

Die Stoppregeln werden vom Protokollkomitee besprochen und durchgesetzt und so schnell wie möglich an jedes lokale IRB übermittelt.

Die folgenden Sicherheitsendpunkte werden dokumentiert:

1. Auftreten neurologischer Toxizität
2. Vorkommen von Lebertoxizität
3. Auftreten akuter gastrointestinaler Toxizität
4. Häufigkeit und Schwere der Mukositis
5. Auftreten von Lungentoxizität
6. Inzidenz systemischer Infektionen
7. Dauer der Neutropenie Schwere unerwünschte Ereignisse (SAE) müssen dem Hauptprüfer innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten gemeldet werden. Es liegt in seiner Verantwortung, das IRB und den Sponsor oder die Studie gegebenenfalls zu informieren.

SAE-Kompromiss: Tod vor Leukämierückfall, Krankheit mit lebensbedrohlichem Charakter, schwere Krankheit, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Krankheit, die zu längeren Behinderungen führt, zweite Krebserkrankung nach der Behandlung.

SAE müssen auf speziellen Formularen im CRF gemeldet werden