Fas II-studie av korttidsodlade antitumörautologa lymfocyter efter lymfocytutarmande kemoterapi vid metastaserande melanom

Bakgrund:

• Tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) kan mediera regression av skrymmande metastaserande melanom när det administreras till en autolog patient med hög dos (HD) IL-2 efter en icke-myeloablativ (NMA) men lymfodpletterande förberedande kemoterapiregim.
• Kliniska undersökningar och prekliniska djurmodeller har visat att mindre tid i odling, längre telomerer och en mindre differentierad lymfocytfenotyp är associerade med TIL som kan förmedla objektiva kliniska svar och kvarstå långsiktigt i värden.
• Tidigare metoder för att generera TIL kräver screening för antitumörspecificitet med användning av gamma-interferon (IFN) produktion av TIL. Men in vitro-screening beror på autologa tumörreagenser som ofta är otillgängliga; och gamma-IFN-frisättning in vitro kanske inte är den bästa korrelationen till in vivo-effektiviteten. Dessutom kräver denna metod långa in vitro-odlingstider (44 dagar), och minskar därför den klonala heterogeniteten hos TIL-kulturer, och resulterar i TIL-kulturer med kortare telomerlängder och fenotyper som är snedställda mot en mer differentierad fenotyp.
• I Surgery Branch pre-kliniska experiment utvärderade vi en metod för att snabbt generera unga TIL från melanomtumörer med optimala fenotypiska egenskaper.

Mål:

• I kohort 1, för att bestämma förmågan hos autologa TIL-celler infunderade efter minimal in vitro-odling i kombination med högdos aldesleukin (IL-2) efter en icke-myeloablativ lymfodpletterande preparativ regim att mediera tumörregression hos patienter med metastaserande melanom.
• I kohort 2, för att bestämma förmågan hos autologa kluster av differentiering 4 (CD4+) cellutarmade TIL-celler infunderade efter minimal in vitro-odling i samband med högdos aldesleukin (IL-2) efter en icke-myeloablativ lymfodpletterande preparativ regim för att mediera tumörregression hos patienter med metastaserande melanom.
• I kohort 3, för att bestämma förmågan hos autologa CD4+-cellutarmade TIL-celler infunderade efter minimal in vitro-odling i samband med högdos aldesleukin efter kemoradiationslymfoidutarmningsregim att förmedla fullständig tumörregression hos patienter med metastaserande melanom.
• På ett prospektivt randomiserat sätt, för att jämföra förmågan hos autologa TIL-celler (kohort 4) och autologa CD4plus-cellutarmade TIL-celler (kohortregim, för att mediera tumörregression, progressionsfri överlevnad och total överlevnad hos patienter med metastaserande melanom.
• Utvärdera toxiciteten hos dessa behandlingsregimer.
• Bestäm graden av återpopulation av de unga TIL-cellerna hos behandlade patienter och etablera in vitro-korrelat av TIL-kulturer som förmedlar objektivt svar och in vivo persistens.

Behörighet:

Patienter som är 18 år eller äldre måste ha:

• Metastaserande melanom;
• Normalvärden för grundläggande laboratorievärden.

Patienter kanske inte har:

• Fick tidigare cellöverföringsterapi som inkluderade icke-myeloablativ eller ablativ kemoterapi;
• Samtidiga allvarliga medicinska sjukdomar;
• Alla former av immunbrist;
• Allvarlig överkänslighet mot något av de medel som används i denna studie;
• Kontraindikationer för administrering av hög dos IL-2.

Design:

• Patienterna kommer att genomgå resektion för att erhålla tumör för generering av autologa TIL-kulturer.

• Kohort 1:

  • Alla patienter kommer att få en icke-myeloablativ lymfocytutarmande preparativ regim av cyklofosfamid (60 mg/kg/dag IV) dagarna -7 och -6 och fludarabin (25 mg/m^2/dag IV) dagarna -5 till -1 .
  • På dag 0 kommer patienter att få infusion av autolog TIL och sedan påbörja högdos aldesleukin (720 000 IE/kg IV var 8:e timme i upp till 15 doser).
  • Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4-6 veckor efter TIL-infusion.
  • Genom att använda en liten optimal tvåstegs fas II-design, kommer initialt 21 patienter att registreras, och om två eller flera av de första 21 patienterna har ett kliniskt svar (partiellt svar (PR) eller fullständigt svar (CR)), kommer ackumuleringen att fortsätta till 41 patienter, inriktade på ett mål på 20 % för objektiv respons. Kohort 1 kommer att avslutas med ändringsförslag D.
• Kohort 2 kommer att initieras med ändringsförslag D där CD4+-celler kommer att elimineras från kulturerna, med hjälp av Miltenyi Clinimacs-apparaten, innan den snabba expansionen av de unga TIL-cellerna utförs. Patienter i kohort 2 kommer att få CD4+-cellutarmade unga oslekterade TIL. Patienter kommer också att få hög dos IL-2 efter icke-myeloablativ men lymfodepletterande kemoterapiförberedande regim enligt beskrivningen ovan för kohort 1. Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4-6 veckor efter TIL-infusion. Genom att använda en liten optimal tvåstegs fas II-design kommer initialt 18 patienter att skrivas in, och om tre eller fler av de första 18 patienterna har ett kliniskt svar (PR eller CR), kommer ackumuleringen att fortsätta till 35 patienter, med ett mål på 30 %. för objektivt svar. Med initieringen av Kohort 3 med ändring H kommer patienter endast att tillfalla Kohort 2 om de inte är berättigade att få 600 cGy på grund av tidigare strålning eller oförmåga att mobilisera kluster av differentieringsceller 34 (CD34+). Även vid denna tidpunkt kommer ackumuleringen att utökas till totalt 50 patienter i kohort 2. Kohort 2 kommer att avslutas med ändring K.
• Kohort 3 kommer att initieras med ändring H, där patienter kommer att få en kemoradiationslymfocytutarmande preparativ regim bestående av cyklofosfamid, fludarabin och 600 cGy total kroppsbestrålning följt av intravenös infusion av autologa CD4+-celler utarmade unga TIL- plus IV hög dos IL TIL- plus IV. Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4-6 veckor efter TIL-infusion. Genom att använda en liten optimal tvåstegs fas II-design kommer initialt 26 patienter att skrivas in, och om en eller flera av de första 26 patienterna har ett fullständigt svar (CR), kommer ackumuleringen att fortsätta till 51 patienter, med målet om 10 % mål för komplett svar. Kohort 3 kommer att avslutas med ändringsförslag K.

Prospektiv randomisering mellan kohorter 4 och 5:

• Kohort 4:

  • Alla patienter kommer att få en icke-myeloablativ lymfocytutarmande preparativ regim av cyklofosfamid (60 mg/kg/dag IV) dagarna -7 och -6 och fludarabin (25 mg/m^2/dag IV) dagarna -5 till -1 .
  • På dag 0 kommer patienter att få infusion av autolog TIL och sedan påbörja högdos aldesleukin (720 000 IE/kg IV var 8:e timme i upp till 15 doser).
  • Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4-6 veckor efter TIL-infusion.

• Kohort 5

  • Alla patienter kommer att få en icke-myeloablativ lymfocytutarmande preparativ regim av cyklofosfamid (60 mg/kg/dag IV) dagarna -7 och -6 och fludarabin (25 mg/m^2/dag IV) dagarna -5 till -1 .
  • På dag 0 kommer patienter att få infusion av autolog CD4+-utarmad TIL och sedan påbörja högdos aldesleukin (720 000 IE/kg IV var 8:e timme i upp till 15 doser).
  • Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4-6 veckor efter TIL-infusion.