Фаза II исследования кратковременно культивируемых противоопухолевых аутологичных лимфоцитов после химиотерапии, истощающей лимфоциты, при метастатической меланоме

Фон:

• Опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TIL) могут опосредовать регрессию массивной метастатической меланомы при введении аутологичному пациенту с высокой дозой (HD) IL-2 после немиелоаблативного (NMA), но лимфодеплетирующего подготовительного режима химиотерапии.
• Клинические исследования и доклинические модели на животных показали, что меньшее время в культуре, более длинные теломеры и менее дифференцированный фенотип лимфоцитов связаны с TIL, которые способны опосредовать объективные клинические ответы и сохраняться в организме хозяина в течение длительного времени.
• Предыдущие методы получения TIL требуют скрининга на противоопухолевую специфичность с использованием продукции гамма-интерферона (IFN) TIL. Однако скрининг in vitro зависит от аутологичных опухолевых реагентов, которые часто недоступны; и высвобождение гамма-ИФН in vitro может не лучшим образом коррелировать с эффективностью in vivo. Кроме того, этот метод требует длительного времени культивирования in vitro (44 дня) и, следовательно, снижает клональную гетерогенность культур TIL и приводит к культурам TIL с более короткой длиной теломер и фенотипами, которые смещены в сторону более дифференцированного фенотипа.
• В доклинических экспериментах Surgery Branch мы оценили метод быстрого получения молодых TIL из опухолей меланомы с оптимальными фенотипическими характеристиками.

Цели:

• В когорте 1 определить способность аутологичных клеток TIL, введенных после минимального культивирования in vitro в сочетании с высокой дозой альдеслейкина (IL-2) после немиелоабляционного лимфодеплетирующего подготовительного режима, опосредовать регрессию опухоли у пациентов с метастатической меланомой.
• В когорте 2, чтобы определить способность аутологичных клеток TIL с обедненными клетками кластера дифференцировки 4 (CD4+), введенных после минимального культивирования in vitro в сочетании с высокой дозой альдеслейкина (IL-2) после немиелоаблативного лимфодеплетирующего подготовительного режима, опосредовать регрессию опухоли. у пациентов с метастатической меланомой.
• В когорте 3, чтобы определить способность аутологичных клеток TIL с обедненными CD4+ клетками, введенных после минимального культивирования in vitro в сочетании с высокой дозой альдеслейкина после химиолучевой терапии с лимфоидным истощением, опосредовать полную регрессию опухоли у пациентов с метастатической меланомой.
• Проспективным рандомизированным способом сравнить способность аутологичных клеток TIL (когорта 4) и аутологичных клеток TIL с обедненными клетками CD4plus (когортный режим) опосредовать регрессию опухоли, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов с метастатической меланомой.
• Оцените токсичность этих схем лечения.
• Определите скорость репопуляции молодых клеток TIL у пациентов, получавших лечение, и установите in vitro корреляты культур TIL, которые опосредуют объективный ответ и устойчивость in vivo.

Право на участие:

Пациенты в возрасте 18 лет и старше должны иметь:

• Метастатическая меланома;
• Нормальные значения для основных лабораторных показателей.

У пациентов может отсутствовать:

• Получил предшествующую терапию переносом клеток, которая включала немиелоаблативную или абляционную химиотерапию;
• Сопутствующие серьезные медицинские заболевания;
• Любая форма иммунодефицита;
• Тяжелая гиперчувствительность к любому из агентов, используемых в этом исследовании;
• Противопоказания для введения высоких доз ИЛ-2.

Дизайн:

• Пациенты будут подвергнуты резекции, чтобы получить опухоль для создания аутологичных культур TIL.

• Группа 1:

  • Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения с истощением лимфоцитов циклофосфамидом (60 мг/кг/день в/в) в дни -7 и -6 и флударабином (25 мг/м^2/день в/в) в дни с -5 по -1. .
  • В день 0 пациенты получат инфузию аутологичной TIL, а затем начнут вводить высокие дозы альдеслейкина (720 000 МЕ/кг внутривенно каждые 8 ​​часов, до 15 доз).
  • Клинический и иммунологический ответ будет оцениваться примерно через 4-6 недель после инфузии TIL.
  • Используя небольшую оптимальную двухэтапную схему Фазы II, первоначально будет зарегистрирован 21 пациент, и если у двух или более из первых 21 пациента будет клинический ответ (частичный ответ (PR) или полный ответ (CR)), набор будет продолжаться. 41 пациент, цель 20% для объективного ответа. Когорта 1 будет закрыта с поправкой D.
• Когорта 2 будет инициирована с поправкой D, в соответствии с которой клетки CD4+ будут удалены из культур с использованием аппарата Miltenyi Clinimacs перед выполнением быстрого размножения молодых клеток TIL. Пациенты из когорты 2 будут получать молодые невыбранные TIL с истощением CD4+ клеток. Пациенты также будут получать высокие дозы IL-2 после немиелоаблативной, но лимфоистощающей химиотерапии, как описано выше для когорты 1. Клинический и иммунологический ответ будут оценивать примерно через 4-6 недель после инфузии TIL. Используя небольшой оптимальный двухэтапный план Фазы II, первоначально будут зарегистрированы 18 пациентов, и если у трех или более из первых 18 пациентов будет клинический ответ (PR или CR), набор будет продолжаться до 35 пациентов, ориентируясь на цель 30%. для объективного ответа. С началом Когорты 3 с поправкой H пациенты будут включены в Когорту 2 только в том случае, если они не имеют права на получение дозы 600 сГр из-за предшествующего облучения или неспособности мобилизовать кластер клеток дифференцировки 34 (CD34+). Также в это время набор будет расширен до 50 пациентов в когорте 2. Когорта 2 будет закрыта с поправкой K.
• Когорта 3 будет начата с поправкой H, в соответствии с которой пациенты будут получать химиолучевой подготовительный режим, истощающий лимфоциты, состоящий из циклофосфамида, флударабина и облучения всего тела в дозе 600 сГр с последующим внутривенным вливанием аутологичных CD4+ клеток молодых TIL плюс внутривенная высокая доза IL-2. Клинический и иммунологический ответ будет оцениваться примерно через 4-6 недель после инфузии TIL. Используя небольшой оптимальный двухэтапный план Фазы II, первоначально будут зарегистрированы 26 пациентов, и если у одного или нескольких из первых 26 пациентов будет полный ответ (CR), набор будет продолжаться до 51 пациента, ориентируясь на цель 10% для полного ответа. ответ. Когорта 3 будет закрыта с поправкой K.

Проспективная рандомизация между когортами 4 и 5:

• Когорта 4:

  • Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения с истощением лимфоцитов циклофосфамидом (60 мг/кг/день в/в) в дни -7 и -6 и флударабином (25 мг/м^2/день в/в) в дни с -5 по -1. .
  • В день 0 пациенты получат инфузию аутологичной TIL, а затем начнут вводить высокие дозы альдеслейкина (720 000 МЕ/кг внутривенно каждые 8 ​​часов, до 15 доз).
  • Клинический и иммунологический ответ будет оцениваться примерно через 4-6 недель после инфузии TIL.

• Когорта 5

  • Все пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему лечения с истощением лимфоцитов циклофосфамидом (60 мг/кг/день в/в) в дни -7 и -6 и флударабином (25 мг/м^2/день в/в) в дни с -5 по -1. .
  • В день 0 пациенты получат инфузию аутологичной CD4+-истощенной TIL, а затем начнут вводить высокие дозы альдеслейкина (720 000 МЕ/кг внутривенно каждые 8 ​​часов, до 15 доз).
  • Клинический и иммунологический ответ будет оцениваться примерно через 4-6 недель после инфузии TIL.