转移性黑色素瘤淋巴细胞耗竭化疗后短期培养抗肿瘤自体淋巴细胞的 II 期研究

背景：

• 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 可以介导大块转移性黑色素瘤的消退，当在非清髓性 (NMA) 但淋巴细胞耗竭的化疗准备方案后给予具有高剂量 (HD) IL-2 的自体患者时。
• 临床研究和临床前动物模型表明，培养时间更短、端粒更长和淋巴细胞表型分化程度更低与 TIL 相关，TIL 能够介导客观的临床反应并在宿主中长期存在。
• 以前产生 TIL 的方法需要使用 TIL 产生的γ-干扰素 (IFN) 来筛选抗肿瘤特异性。 然而，体外筛查依赖于通常无法获得的自体肿瘤试剂；和 γ-IFN 的体外释放可能不是与体内功效的最佳关联。 此外，这种方法需要较长的体外培养时间（44 天），因此降低了 TIL 培养物的克隆异质性，并导致 TIL 培养物具有较短的端粒长度和更分化的表型。
• 在 Surgery Branch 的临床前实验中，我们评估了一种从具有最佳表型特征的黑色素瘤快速生成年轻 TIL 的方法。

目标：

• 在第 1 组中，确定在非清髓性淋巴细胞清除准备方案后最小体外培养后输注的自体 TIL 细胞与高剂量阿地白介素 (IL-2) 一起介导转移性黑色素瘤患者肿瘤消退的能力。
• 在队列 2 中，确定自体分化簇 4 (CD4+) 细胞耗尽的 TIL 细胞在最小体外培养后输注与高剂量阿地白介素 (IL-2) 在非清髓性淋巴细胞耗竭制备方案后输注以介导肿瘤消退的能力在转移性黑色素瘤患者中。
• 在队列 3 中，确定经过最小限度体外培养后输注的自体 CD4+ 细胞耗尽 TIL 细胞与高剂量阿地白介素联合化疗放疗淋巴细胞耗竭方案后介导转移性黑色素瘤患者肿瘤完全消退的能力。
• 以前瞻性随机方式，比较自体 TIL 细胞（队列 4）和自体 CD4+ 细胞耗尽的 TIL 细胞（队列方案）在转移性黑色素瘤患者中介导肿瘤消退、无进展生存期和总生存期的能力。
• 评估这些治疗方案的毒性。
• 确定年轻 TIL 细胞在接受治疗的患者中的再增殖率，并建立介导客观反应和体内持久性的 TIL 培养物的体外相关性。

合格：

18 岁或以上的患者必须：

• 转移性黑色素瘤；
• 基本实验室值的正常值。

患者可能没有：

• 先前接受过细胞转移治疗，包括非清髓性或消融性化疗；
• 并发重大疾病；
• 任何形式的免疫缺陷；
• 对本研究中使用的任何药物严重过敏；
• 高剂量 IL-2 给药的禁忌症。

设计：

• 患者将接受切除以获得肿瘤，用于生成自体 TIL 培养物。

• 队列 1：

  • 所有患者将在第-7 天和第-6 天接受非清髓性淋巴细胞耗竭准备方案，即第-7 天和第-6 天接受环磷酰胺（60 mg/kg/天IV）和第-5 天至第-1 天氟达拉滨（25 mg/m^2/天IV） .
  • 在第 0 天，患者将接受自体 TIL 输注，然后开始大剂量阿地白介素（720,000 IU/kg 静脉注射，每 8 小时一次，最多 15 剂）。
  • TIL 输注后约 4-6 周将评估临床和免疫反应。
  • 使用小型优化的两阶段 II 期设计，最初将招募 21 名患者，如果前 21 名患者中有两名或更多患者出现临床反应（部分反应 (PR) 或完全反应 (CR)），则应计将继续进行41 名患者，目标为 20% 的客观反应。 群组 1 将通过修订 D 关闭。
• 队列 2 将以修正案 D 开始，在执行年轻 TIL 细胞的快速扩增之前，使用 Miltenyi Clinimacs 设备从培养物中去除 CD4+ 细胞。 队列 2 中的患者将接受 CD4+ 细胞耗尽的年轻未选择 TIL。 患者还将在非清髓性但淋巴细胞耗竭的化疗准备方案后接受高剂量 IL-2，如上文针对队列 1 所述。临床和免疫反应将在 TIL 输注后约 4-6 周进行评估。 使用小型优化的两阶段 II 期设计，最初将招募 18 名患者，如果前 18 名患者中有 3 名或更多患者出现临床反应（PR 或 CR），则应计入组将继续至 35 名患者，目标为 30%为了客观的反应。 随着队列 3 的修正案 H 的启动，如果患者由于先前的辐射或无法动员分化簇 34 (CD34+) 细胞而不符合接受 600 cGy 的条件，则他们将仅累积到队列 2。 同样在此时，队列 2 的应计人数将扩大到 50 名患者。队列 2 将随着修正案 K 结束。
• 队列 3 将以修正案 H 启动，患者将接受放化疗淋巴细胞耗尽准备方案，包括环磷酰胺、氟达拉滨和 600 cGy 全身照射，然后静脉输注自体 CD4+ 细胞耗尽的年轻 TIL 加上静脉注射高剂量 IL-2。 TIL 输注后约 4-6 周将评估临床和免疫反应。 使用小型优化的两阶段 II 期设计，最初将招募 26 名患者，如果前 26 名患者中有一名或多名患者获得完全缓解 (CR)，则应计入组将继续至 51 名患者，目标是完成 10%回复。 队列 3 将通过修订 K 关闭。

第 4 组和第 5 组之间的前瞻性随机化：

• 队列 4：

  • 所有患者将在第-7 天和第-6 天接受非清髓性淋巴细胞耗竭准备方案，即第-7 天和第-6 天接受环磷酰胺（60 mg/kg/天IV）和第-5 天至第-1 天氟达拉滨（25 mg/m^2/天IV） .
  • 在第 0 天，患者将接受自体 TIL 输注，然后开始大剂量阿地白介素（720,000 IU/kg 静脉注射，每 8 小时一次，最多 15 剂）。
  • TIL 输注后约 4-6 周将评估临床和免疫反应。

• 队列 5

  • 所有患者将在第-7 天和第-6 天接受非清髓性淋巴细胞耗竭准备方案，即第-7 天和第-6 天接受环磷酰胺（60 mg/kg/天IV）和第-5 天至第-1 天氟达拉滨（25 mg/m^2/天IV） .
  • 在第 0 天，患者将接受自体 CD4+ 耗尽的 TIL 输注，然后开始大剂量阿地白介素（720,000 IU/kg 静脉注射，每 8 小时一次，最多 15 剂）。
  • TIL 输注后约 4-6 周将评估临床和免疫反应。