Estudio de fase II de linfocitos autólogos antitumorales cultivados a corto plazo después de quimioterapia reductora de linfocitos en melanoma metastásico

Fondo:

• Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) pueden mediar en la regresión del melanoma metastásico voluminoso cuando se administran a un paciente autólogo con dosis altas (HD) de IL-2 después de un régimen preparatorio de quimioterapia no mieloablativa (NMA) pero linfodepletora.
• Las investigaciones clínicas y los modelos animales preclínicos han demostrado que menos tiempo en cultivo, telómeros más largos y un fenotipo de linfocitos menos diferenciado están asociados con TIL que son capaces de mediar respuestas clínicas objetivas y persistir a largo plazo en el huésped.
• Los métodos anteriores para generar TIL requieren la detección de la especificidad antitumoral utilizando la producción de interferón gamma (IFN) por parte del TIL. Sin embargo, la detección in vitro depende de reactivos para tumores autólogos que a menudo no están disponibles; y la liberación de gamma-IFN in vitro puede no ser la mejor correlación con la eficacia in vivo. Además, este método requiere largos tiempos de cultivo in vitro (44 días) y, por lo tanto, reduce la heterogeneidad clonal de los cultivos TIL y da como resultado cultivos TIL con telómeros más cortos y fenotipos que se inclinan hacia un fenotipo más diferenciado.
• En los experimentos preclínicos de Surgery Branch, evaluamos un método para generar rápidamente TIL jóvenes a partir de tumores de melanoma con características fenotípicas óptimas.

Objetivos:

• En la cohorte 1, para determinar la capacidad de las células TIL autólogas infundidas después de un cultivo in vitro mínimo junto con una dosis alta de aldesleucina (IL-2) después de un régimen preparatorio no mieloablativo para la eliminación de linfocitos para mediar en la regresión tumoral en pacientes con melanoma metastásico.
• En la cohorte 2, para determinar la capacidad del grupo autólogo de diferenciación 4 (CD4+) de células TIL empobrecidas infundidas después de un cultivo in vitro mínimo junto con una dosis alta de aldesleucina (IL-2) después de un régimen preparatorio de eliminación de linfocitos no mieloablativo para mediar la regresión tumoral en pacientes con melanoma metastásico.
• En la cohorte 3, para determinar la capacidad de las células TIL autólogas CD4+ empobrecidas infundidas después de un cultivo in vitro mínimo junto con una dosis alta de aldesleukina después de un régimen de quimiorradiación para la reducción de linfoides para mediar en la regresión tumoral completa en pacientes con melanoma metastásico.
• De forma aleatoria prospectiva, para comparar la capacidad de las células TIL autólogas (cohorte 4) y las células TIL autólogas CD4plus empobrecidas (régimen de cohorte) para mediar en la regresión tumoral, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en pacientes con melanoma metastásico.
• Evaluar la toxicidad de estos regímenes de tratamiento.
• Determine la tasa de repoblación de las células TIL jóvenes en pacientes tratados y establezca correlatos in vitro de cultivos TIL que median la respuesta objetiva y la persistencia in vivo.

Elegibilidad:

Los pacientes mayores de 18 años deben tener:

• Melanoma metastásico;
• Valores normales para valores básicos de laboratorio.

Los pacientes pueden no tener:

• Recibió una terapia de transferencia celular anterior que incluía quimioterapia no mieloablativa o ablativa;
• Enfermedades médicas importantes concurrentes;
• Cualquier forma de inmunodeficiencia;
• Hipersensibilidad grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio;
• Contraindicaciones para la administración de altas dosis de IL-2.

Diseño:

• Los pacientes se someterán a una resección para obtener el tumor para la generación de cultivos TIL autólogos.

• Cohorte 1:

  • Todos los pacientes recibirán un régimen preparatorio para la depleción de linfocitos no mieloablativo de ciclofosfamida (60 mg/kg/día IV) los días -7 y -6 y fludarabina (25 mg/m^2/día IV) los días -5 a -1 .
  • El día 0, los pacientes recibirán la infusión de TIL autólogo y luego comenzarán con dosis altas de aldesleucina (720 000 UI/kg IV cada 8 horas hasta 15 dosis).
  • La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de TIL.
  • Utilizando un diseño de Fase II pequeño y óptimo de dos etapas, inicialmente se inscribirán 21 pacientes, y si dos o más de los primeros 21 pacientes tienen una respuesta clínica (respuesta parcial (PR) o respuesta completa (RC)), la acumulación continuará 41 pacientes, apuntando a una meta del 20% para una respuesta objetiva. La cohorte 1 se cerrará con la enmienda D.
• La cohorte 2 se iniciará con la modificación D mediante la cual se eliminarán las células CD4+ de los cultivos, utilizando el aparato Miltenyi Clinimacs, antes de realizar la expansión rápida de las células TIL jóvenes. Los pacientes de la cohorte 2 recibirán TIL joven no seleccionado con células CD4+ empobrecidas. Los pacientes también recibirán dosis altas de IL-2 después del régimen preparatorio de quimioterapia no mieloablativa pero linfodepletora como se describió anteriormente para la cohorte 1. La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de TIL. Usando un diseño de Fase II pequeño y óptimo de dos etapas, inicialmente se inscribirán 18 pacientes, y si tres o más de los primeros 18 pacientes tienen una respuesta clínica (PR o RC), la acumulación continuará hasta 35 pacientes, con el objetivo de alcanzar una meta del 30 %. para una respuesta objetiva. Con el inicio de la Cohorte 3 con la enmienda H, los pacientes solo se incorporarán a la Cohorte 2 si no son elegibles para recibir 600 cGy debido a radiación previa o a la incapacidad de movilizar el grupo de células de diferenciación 34 (CD34+). También en este momento, la acumulación se ampliará a un total de 50 pacientes en la cohorte 2. La cohorte 2 se cerrará con la enmienda K.
• La cohorte 3 se iniciará con la enmienda H, mediante la cual los pacientes recibirán un régimen preparatorio de eliminación de linfocitos con quimiorradiación que consta de ciclofosfamida, fludarabina y 600 cGy de irradiación corporal total, seguido de una infusión intravenosa de TIL joven autólogo con reducción de células CD4+ más una dosis alta de IL-2 IV. La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de TIL. Utilizando un diseño de Fase II pequeño y óptimo de dos etapas, inicialmente se inscribirán 26 pacientes, y si uno o más de los primeros 26 pacientes tienen una respuesta completa (CR), la acumulación continuará hasta los 51 pacientes, con el objetivo de lograr una meta del 10 % para la respuesta completa. respuesta. La cohorte 3 se cerrará con la enmienda K.

Aleatorización prospectiva entre las cohortes 4 y 5:

• Cohorte 4:

  • Todos los pacientes recibirán un régimen preparatorio para la depleción de linfocitos no mieloablativo de ciclofosfamida (60 mg/kg/día IV) los días -7 y -6 y fludarabina (25 mg/m^2/día IV) los días -5 a -1 .
  • El día 0, los pacientes recibirán la infusión de TIL autólogo y luego comenzarán con dosis altas de aldesleucina (720 000 UI/kg IV cada 8 horas hasta 15 dosis).
  • La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de TIL.

• Cohorte 5

  • Todos los pacientes recibirán un régimen preparatorio para la depleción de linfocitos no mieloablativo de ciclofosfamida (60 mg/kg/día IV) los días -7 y -6 y fludarabina (25 mg/m^2/día IV) los días -5 a -1 .
  • El día 0, los pacientes recibirán la infusión de TIL con depleción de CD4+ autólogo y luego comenzarán con dosis altas de aldesleucina (720 000 UI/kg IV cada 8 horas hasta 15 dosis).
  • La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de TIL.