Étude de phase II sur des lymphocytes autologues antitumoraux cultivés à court terme après une chimiothérapie déplétive des lymphocytes dans le mélanome métastatique

Arrière-plan:

• Les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) peuvent induire la régression d'un mélanome métastatique volumineux lorsqu'ils sont administrés à un patient autologue avec une dose élevée (HD) d'IL-2 à la suite d'un régime préparatoire de chimiothérapie non myéloablative (NMA) mais lymphodéplétant.
• Des investigations cliniques et des modèles animaux précliniques ont démontré que moins de temps en culture, des télomères plus longs et un phénotype lymphocytaire moins différencié sont associés à des TIL capables de médier des réponses cliniques objectives et de persister à long terme chez l'hôte.
• Les procédés antérieurs de génération de TIL nécessitent un dépistage de la spécificité anti-tumorale à l'aide de la production d'interféron gamma (IFN) par le TIL. Cependant, le dépistage in vitro dépend de réactifs tumoraux autologues souvent indisponibles ; et la libération d'IFN gamma in vitro peut ne pas être la meilleure corrélation avec l'efficacité in vivo. De plus, cette méthode nécessite de longs temps de culture in vitro (44 jours), et réduit donc l'hétérogénéité clonale des cultures TIL, et aboutit à des cultures TIL avec des longueurs de télomères plus courtes et des phénotypes qui sont biaisés vers un phénotype plus différencié.
• Dans les expériences précliniques de la Branche de Chirurgie, nous avons évalué une méthode pour générer rapidement de jeunes TIL à partir de tumeurs de mélanome avec des caractéristiques phénotypiques optimales.

Objectifs:

• Dans la cohorte 1, déterminer la capacité des cellules TIL autologues infusées après une culture in vitro minimale en conjonction avec une dose élevée d'aldesleukine (IL-2) à la suite d'un régime préparatif lymphodéplétif non myéloablatif à médier la régression tumorale chez les patients atteints de mélanome métastatique.
• Dans la cohorte 2, déterminer la capacité des cellules TIL appauvries en cellules autologues du groupe de différenciation 4 (CD4+) infusées après une culture in vitro minimale en conjonction avec une dose élevée d'aldesleukine (IL-2) à la suite d'un régime préparatif de lymphodéplétion non myéloablatif pour médier la régression tumorale chez les patients atteints de mélanome métastatique.
• Dans la cohorte 3, déterminer la capacité des cellules TIL autologues appauvries en cellules CD4 + infusées après une culture in vitro minimale en conjonction avec une dose élevée d'aldesleukine après un régime d'appauvrissement lymphoïde par chimioradiothérapie à induire une régression tumorale complète chez les patients atteints de mélanome métastatique.
• De manière prospective et randomisée, comparer la capacité des cellules TIL autologues (cohorte 4) et des cellules TIL autologues appauvries en cellules CD4plus (régime de cohorte, à médier la régression tumorale, la survie sans progression et la survie globale chez les patients atteints de mélanome métastatique.
• Évaluer la toxicité de ces schémas thérapeutiques.
• Déterminer le taux de repeuplement des jeunes cellules TIL chez les patients traités et établir des corrélats in vitro des cultures TIL qui médient la réponse objective et la persistance in vivo.

Admissibilité:

Les patients âgés de 18 ans ou plus doivent avoir :

• mélanome métastatique ;
• Valeurs normales pour les valeurs de laboratoire de base.

Les patients peuvent ne pas avoir :

• A reçu une thérapie de transfert cellulaire antérieure qui comprenait une chimiothérapie non myéloablative ou ablative ;
• Maladies médicales majeures concomitantes ;
• Toute forme d'immunodéficience;
• Hypersensibilité sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude ;
• Contre-indications à l'administration de fortes doses d'IL-2.

Conception:

• Les patients subiront une résection pour obtenir une tumeur pour la génération de cultures TIL autologues.

• Cohorte 1 :

  • Tous les patients recevront un régime préparatif de déplétion lymphocytaire non myéloablatif de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour IV) les jours -7 et -6 et de fludarabine (25 mg/m^2/jour IV) les jours -5 à -1 .
  • Au jour 0, les patients recevront la perfusion de TIL autologue, puis commenceront l'aldesleukine à haute dose (720 000 UI/kg IV toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses).
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion de TIL.
  • En utilisant une petite conception optimale de phase II en deux étapes, 21 patients seront initialement recrutés, et si deux ou plusieurs des 21 premiers patients ont une réponse clinique (réponse partielle (RP) ou réponse complète (RC)), l'accumulation continuera à 41 patients, ciblant un objectif de 20 % pour une réponse objective. La cohorte 1 sera fermée avec l'amendement D.
• La cohorte 2 sera initiée avec l'amendement D où les cellules CD4+ seront éliminées des cultures, à l'aide de l'appareil Miltenyi Clinimacs, avant de procéder à l'expansion rapide des jeunes cellules TIL. Les patients de la cohorte 2 recevront de jeunes TIL non sélectionnés appauvris en cellules CD4+. Les patients recevront également une dose élevée d'IL-2 après un régime préparatoire de chimiothérapie non myéloablative mais lymphodéplétive comme décrit ci-dessus pour la cohorte 1. La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion de TIL. En utilisant une petite conception optimale de phase II en deux étapes, 18 patients seront initialement recrutés, et si trois ou plus des 18 premiers patients ont une réponse clinique (RP ou RC), l'accumulation se poursuivra jusqu'à 35 patients, ciblant un objectif de 30 %. pour une réponse objective. Avec le lancement de la cohorte 3 avec l'amendement H, les patients ne seront ajoutés à la cohorte 2 que s'ils ne sont pas éligibles pour recevoir 600 cGy en raison d'une radiothérapie antérieure ou d'une incapacité à mobiliser le groupe de cellules de différenciation 34 (CD34+). À ce moment également, le recrutement sera étendu à un total de 50 patients dans la cohorte 2. La cohorte 2 sera fermée avec l'amendement K.
• La cohorte 3 sera initiée avec l'amendement H, selon lequel les patients recevront un régime préparatif de chimioradiothérapie appauvrissant les lymphocytes composé de cyclophosphamide, de fludarabine et d'une irradiation corporelle totale de 600 cGy, suivie d'une perfusion intraveineuse de jeune TIL appauvri en cellules CD4+ autologues plus une dose élevée d'IL-2 IV. La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion de TIL. En utilisant une petite conception optimale de phase II en deux étapes, 26 patients seront initialement recrutés, et si un ou plusieurs des 26 premiers patients ont une réponse complète (RC), l'accumulation se poursuivra jusqu'à 51 patients, ciblant un objectif de 10 % pour une réponse complète. réponse. La cohorte 3 sera fermée avec l'amendement K.

Randomisation prospective entre les cohortes 4 et 5 :

• Cohorte 4 :

  • Tous les patients recevront un régime préparatif de déplétion lymphocytaire non myéloablatif de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour IV) les jours -7 et -6 et de fludarabine (25 mg/m^2/jour IV) les jours -5 à -1 .
  • Au jour 0, les patients recevront la perfusion de TIL autologue, puis commenceront l'aldesleukine à haute dose (720 000 UI/kg IV toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses).
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion de TIL.

• Cohorte 5

  • Tous les patients recevront un régime préparatif de déplétion lymphocytaire non myéloablatif de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour IV) les jours -7 et -6 et de fludarabine (25 mg/m^2/jour IV) les jours -5 à -1 .
  • Au jour 0, les patients recevront la perfusion de TIL autologue appauvri en CD4+, puis commenceront l'aldesleukine à haute dose (720 000 UI/kg IV toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses).
  • La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion de TIL.