전이성 흑색종에서 림프구 고갈 화학요법 후 단기 배양된 항종양 자가 림프구의 제2상 연구

배경:

• 종양 침윤성 림프구(TIL)는 비골수 절제술(NMA) 그러나 림프구 고갈 화학 요법 준비 요법에 따라 고용량(HD) IL-2를 가진 자가 환자에게 투여할 때 부피가 큰 전이성 흑색종의 퇴행을 중재할 수 있습니다.
• 임상 조사 및 전임상 동물 모델은 배양 시간 단축, 더 긴 텔로미어 및 덜 분화된 림프구 표현형이 객관적인 임상 반응을 매개하고 숙주에서 장기간 지속될 수 있는 TIL과 관련이 있음을 입증했습니다.
• TIL을 생성하는 이전 방법은 TIL에 의한 감마-인터페론(IFN) 생산을 사용하여 항종양 특이성을 스크리닝해야 합니다. 그러나 체외 스크리닝은 종종 사용할 수 없는 자가 종양 시약에 의존합니다. 시험관 내 감마-IFN 방출은 생체 내 효능과 가장 잘 관련되지 않을 수 있습니다. 또한, 이 방법은 긴 시험관 내 배양 시간(44일)을 필요로 하므로 TIL 배양의 클론 이질성을 감소시키고 보다 차별화된 표현형으로 치우친 짧은 텔로미어 길이와 표현형을 가진 TIL 배양을 초래합니다.
• Surgery Branch 전임상 실험에서 우리는 최적의 표현형 특성을 가진 흑색종 종양에서 젊은 TIL을 빠르게 생성하는 방법을 평가했습니다.

목표:

• 코호트 1에서, 전이성 흑색종 환자에서 종양 퇴행을 중재하기 위해 비-골수파괴 림프구 고갈 분취 요법 후 고용량 알데스류킨(IL-2)과 함께 최소 시험관내 배양 후 주입된 자가 TIL 세포의 능력을 결정하기 위해.
• 코호트 2에서, 종양 퇴행을 중재하기 위한 비골수성 림프구 고갈 준비 요법 후 고용량 알데스류킨(IL-2)과 함께 최소 시험관 내 배양 후 주입된 자가 분화 4(CD4+) 세포 고갈된 TIL 세포의 능력을 결정하기 위해 전이성 흑색종 환자에서.
• 코호트 3에서, 전이성 흑색종 환자에서 완전한 종양 퇴행을 매개하기 위해 화학방사선 요법 림프구 고갈 요법 후 고용량 알데스류킨과 함께 최소 시험관내 배양 후 주입된 자가 CD4+ 세포 고갈된 TIL 세포의 능력을 결정하기 위해.
• 전향적 무작위 방식으로 자가 TIL 세포(코호트 4)와 자가 CD4plus 세포 고갈 TIL 세포(코호트 요법, 전이성 흑색종 환자의 종양 퇴행, 무진행 생존 및 전체 생존을 중재하는 능력을 비교합니다.
• 이러한 치료 요법의 독성을 평가합니다.
• 치료된 환자에서 젊은 TIL 세포의 재증식 속도를 결정하고 객관적인 반응 및 생체 내 지속성을 중재하는 TIL 배양물의 시험관 내 상관관계를 확립합니다.

적임:

18세 이상의 환자는 다음이 있어야 합니다.

• 전이성 흑색종;
• 기본 실험실 값에 대한 정상 값입니다.

환자는 다음이 없을 수 있습니다.

• 비골수절제 또는 절제 화학요법을 포함하는 사전 세포 전달 요법을 받았음;
• 동시 주요 의학적 질병;
• 모든 형태의 면역결핍;
• 본 연구에 사용된 임의의 약제에 대한 중증 과민성;
• 고용량 IL-2 투여에 대한 금기.

설계:

• 환자는 자가 TIL 배양 생성을 위한 종양을 얻기 위해 절제술을 받게 됩니다.

• 코호트 1:

  • 모든 환자는 -7일과 -6일에 사이클로포스파미드(60mg/kg/일 IV)와 -5일에서 -1일까지 플루다라빈(25mg/m^2/일 IV)의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법을 받게 됩니다. .
  • 0일에 환자는 자가 TIL 주입을 받은 다음 고용량 알데스류킨(최대 15회 용량 동안 8시간마다 720,000 IU/kg IV)을 시작합니다.
  • 임상 및 면역학적 반응은 TIL 주입 후 약 4-6주 후에 평가될 것이다.
  • 소규모 최적의 2단계 임상 2상 설계를 사용하여 초기에 21명의 환자를 등록하고 처음 21명의 환자 중 2명 이상이 임상 반응(부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR))을 보이면 누적이 계속됩니다. 객관적인 반응을 위해 20% 목표를 목표로 하는 41명의 환자. 코호트 1은 수정안 D로 종료됩니다.
• 코호트 2는 젊은 TIL 세포의 급속 확장을 수행하기 전에 Miltenyi Clinimacs 장치를 사용하여 CD4+ 세포가 배양물에서 제거되는 수정 D로 시작됩니다. 코호트 2의 환자는 CD4+ 세포 고갈된 젊은 비선택 TIL을 받게 됩니다. 환자는 또한 코호트 1에 대해 상기 기재된 바와 같이 비골수절제이지만 림프구고갈 화학요법 예비 요법 후에 고용량 IL-2를 투여받을 것이다. 임상 및 면역학적 반응은 TIL 주입 후 약 4-6주 후에 평가될 것이다. 소규모 최적의 2단계 Phase II 디자인을 사용하여 초기에 18명의 환자를 등록하고 처음 18명의 환자 중 3명 이상이 임상 반응(PR 또는 CR)을 보이는 경우 누적은 30% 목표를 목표로 35명의 환자로 계속 진행됩니다. 객관적인 답변을 위해 수정 H로 코호트 3을 시작하면 이전 방사선으로 인해 600cGy를 받을 자격이 없거나 분화 34(CD34+) 세포 클러스터를 동원할 수 없는 경우 환자는 코호트 2에만 누적됩니다. 또한 이때 적립은 코호트 2의 총 50명의 환자로 확대됩니다. 코호트 2는 수정 K로 종료됩니다.
• 코호트 3은 개정 H로 시작하여 환자는 사이클로포스파미드, 플루다라빈 및 600cGy 전신 방사선 조사로 구성된 화학방사선 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 자가 CD4+ 세포 고갈 젊은 TIL과 IV 고용량 IL-2를 정맥 내 주입합니다. 임상적 및 면역학적 반응은 TIL 주입 후 약 4-6주 후에 평가될 것이다. 소규모 최적의 2단계 임상 2상 디자인을 사용하여 초기에 26명의 환자를 등록하고 처음 26명의 환자 중 한 명 이상이 완전 반응(CR)을 얻은 경우 누적은 51명의 환자로 계속 진행하여 완전에 대한 10% 목표를 목표로 합니다. 응답. 코호트 3은 수정 K로 종료됩니다.

코호트 4와 5 사이의 전향적 무작위화:

• 코호트 4:

  • 모든 환자는 -7일과 -6일에 사이클로포스파미드(60mg/kg/일 IV)와 -5일에서 -1일까지 플루다라빈(25mg/m^2/일 IV)의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법을 받게 됩니다. .
  • 0일에 환자는 자가 TIL 주입을 받은 다음 고용량 알데스류킨(최대 15회 용량 동안 8시간마다 720,000 IU/kg IV)을 시작합니다.
  • 임상적 및 면역학적 반응은 TIL 주입 후 약 4-6주 후에 평가될 것이다.

• 코호트 5

  • 모든 환자는 -7일과 -6일에 사이클로포스파미드(60mg/kg/일 IV)와 -5일에서 -1일까지 플루다라빈(25mg/m^2/일 IV)의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법을 받게 됩니다. .
  • 0일에 환자는 자가 CD4+ 고갈된 TIL을 주입받은 다음 고용량 알데스류킨(최대 15회 용량 동안 8시간마다 720,000 IU/kg IV)을 시작합니다.
  • 임상적 및 면역학적 반응은 TIL 주입 후 약 4-6주 후에 평가될 것이다.