転移性黒色腫におけるリンパ球枯渇化学療法後の短期培養抗腫瘍自己リンパ球の第II相試験

バックグラウンド：

• 腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) は、非骨髄破壊的 (NMA) であるがリンパ除去化学療法の準備レジメンに続いて高用量 (HD) IL-2 を自家患者に投与すると、巨大な転移性黒色腫の退縮を媒介することができます。
• 臨床研究と前臨床動物モデルは、培養時間が短く、テロメアが長く、分化の少ないリンパ球表現型が、客観的な臨床反応を媒介し、宿主内で長期間持続することができるTILに関連していることを示しています。
• TIL を生成するための以前の方法では、TIL によるガンマ インターフェロン (IFN) 産生を使用して抗腫瘍特異性をスクリーニングする必要があります。 ただし、in vitro スクリーニングは、しばしば利用できない自家腫瘍試薬に依存しています。また、in vitro でのガンマ IFN 放出は、in vivo での有効性と最もよく相関していない可能性があります。 さらに、このメソッドは長い in vitro 培養時間 (44 日) を必要とするため、TIL 培養のクローンの不均一性が減少し、より分化した表現型に偏った短いテロメア長と表現型を持つ TIL 培養が得られます。
• Surgery Branch の前臨床実験では、最適な表現型特性を持つメラノーマ腫瘍から若い TIL を迅速に生成する方法を評価しました。

目的:

• コホート 1 では、転移性黒色腫患者の腫瘍退縮を仲介する、非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメンに続いて、高用量アルデスロイキン (IL-2) と組み合わせて最小限の in vitro 培養後に注入された自己 TIL 細胞の能力を決定する。
• コホート 2 では、腫瘍退縮を媒介する非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメンに続いて、高用量アルデスロイキン (IL-2) と組み合わせて最小限の in vitro 培養後に注入された自家分化クラスター 4 (CD4+) 細胞枯渇 TIL 細胞の能力を決定する転移性黒色腫の患者に。
• コホート 3 では、転移性メラノーマ患者の完全な腫瘍退縮を媒介するために、化学放射線療法によるリンパ系除去レジメンに続いて、高用量のアルデスロイキンと組み合わせて最小限の in vitro 培養後に注入された自己 CD4+ 細胞除去 TIL 細胞の能力を決定する。
• 前向き無作為化法で、自家 TIL 細胞 (コホート 4) と自家 CD4plus 細胞枯渇 TIL 細胞 (コホートレジメン、転移性黒色腫患者の腫瘍退縮、無増悪生存期間、および全生存期間を仲介する能力) を比較する。
• これらの治療計画の毒性を評価します。
• 治療を受けた患者の若い TIL 細胞の再増殖率を測定し、客観的反応と in vivo 持続性を媒介する TIL 培養の in vitro 相関を確立します。

資格:

18 歳以上の患者は次の条件を満たす必要があります。

• 転移性黒色腫;
• 基本検査値の正常値。

患者は以下を持っていない可能性があります：

• -非骨髄破壊的または除去的化学療法を含む以前の細胞移植療法を受けました;
• 併発する主要な内科疾患;
• あらゆる形態の免疫不全;
• -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の過敏症;
• 高用量 IL-2 投与の禁忌。

デザイン：

• 患者は、自家TIL培養の生成のために腫瘍を得るために切除を受けます。

• コホート 1:

  • すべての患者は、-7および-6日目にシクロホスファミド（60 mg/kg/日 IV）および-5日目から-1日目にフルダラビン（25 mg/m^2/日 IV）の非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメンを受け取ります。 .
  • 0日目に、患者は自己TILの注入を受け、その後、高用量のアルデスロイキン（720,000 IU / kg IV、8時間ごとに最大15回の投与）を開始します。
  • 臨床的および免疫学的応答は、TIL注入の約4〜6週間後に評価されます。
  • 小規模な最適な 2 段階の第 II 相デザインを使用して、最初に 21 人の患者が登録され、最初の 21 人の患者のうち 2 人以上が臨床反応 (部分反応 (PR) または完全反応 (CR)) を示した場合、発生は継続します。 41 人の患者、客観的応答の 20% の目標をターゲットにします。 コホート 1 は修正 D で終了します。
• コホート 2 は、若い TIL 細胞の急速な拡大を行う前に、Miltenyi Clinimacs 装置を使用して培養物から CD4+ 細胞を除去する修正 D で開始されます。 コホート 2 の患者には、CD4+ 細胞が枯渇した若い未選択の TIL が投与されます。 患者はまた、コホート1について上記のように、非骨髄破壊的であるがリンパ除去化学療法の準備レジメンの後に高用量のIL-2を受け取ります。臨床的および免疫学的反応は、TIL注入の約4〜6週間後に評価されます。 小規模な最適な 2 段階の第 II 相デザインを使用して、最初に 18 人の患者が登録され、最初の 18 人の患者のうち 3 人以上に臨床反応 (PR または CR) が得られた場合、30% の目標を目標として 35 人の患者が登録されます。客観的な反応のために。 修正 H を伴うコホート 3 の開始により、患者は、事前の放射線照射または分化クラスター 34 (CD34+) 細胞を動員できないために 600 cGy を受ける資格がない場合にのみ、コホート 2 に割り当てられます。 また、この時点で、発生はコホート 2 の合計 50 人の患者に拡大されます。コホート 2 は修正 K で終了します。
• コホート 3 は、補正 H で開始されます。これにより、患者は、シクロホスファミド、フルダラビン、および 600 cGy の全身照射からなる化学放射線療法によるリンパ球除去準備レジメンを受け、その後、自己 CD4+ 細胞が除去された若い TIL と IV 高用量 IL-2 の静脈内注入が続きます。 臨床的および免疫学的応答は、TIL注入の約4〜6週間後に評価されます。 小規模な最適な 2 段階の第 II 相デザインを使用して、最初に 26 人の患者が登録され、最初の 26 人の患者のうち 1 人以上が完全奏功 (CR) した場合、51 人の患者が登録され、完全奏効の 10% の目標が目標とされます。応答。 コホート 3 は修正 K で終了します。

コホート 4 と 5 の間の将来の無作為化:

• コホート 4:

  • すべての患者は、-7および-6日目にシクロホスファミド（60 mg/kg/日 IV）および-5日目から-1日目にフルダラビン（25 mg/m^2/日 IV）の非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメンを受け取ります。 .
  • 0日目に、患者は自己TILの注入を受け、その後、高用量のアルデスロイキン（720,000 IU / kg IV、8時間ごとに最大15回の投与）を開始します。
  • 臨床的および免疫学的応答は、TIL注入の約4〜6週間後に評価されます。

• コホート5

  • すべての患者は、-7および-6日目にシクロホスファミド（60 mg/kg/日 IV）および-5日目から-1日目にフルダラビン（25 mg/m^2/日 IV）の非骨髄破壊的リンパ球除去準備レジメンを受け取ります。 .
  • 0日目に、患者は自家CD4 +枯渇TILの注入を受け、その後高用量のアルデスロイキンを開始します（最大15回の用量で8時間ごとに720,000 IU / kg IV）。
  • 臨床的および免疫学的応答は、TIL注入の約4〜6週間後に評価されます。