Fase II-undersøgelse af korttidsdyrkede anti-tumor autologe lymfocytter efter lymfocyt-depletering af kemoterapi ved metastatisk melanom

Baggrund:

• Tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) kan mediere regression af voluminøst metastatisk melanom, når det administreres til en autolog patient med højdosis (HD) IL-2 efter en ikke-myeloablativ (NMA), men lymfodepletterende præparativ kemoterapi-kur.
• Kliniske undersøgelser og prækliniske dyremodeller har vist, at mindre tid i kultur, længere telomerer og en mindre differentieret lymfocytfænotype er associeret med TIL, der er i stand til at mediere objektive kliniske responser og vedvare langsigtet i værten.
• Tidligere metoder til generering af TIL kræver screening for antitumorspecificitet ved anvendelse af gamma-interferon (IFN) produktion af TIL. In vitro-screening afhænger dog af autologe tumorreagenser, som ofte ikke er tilgængelige; og gamma-IFN-frigivelse in vitro er muligvis ikke den bedste korrelation til in vivo-effektivitet. Derudover nødvendiggør denne metode lange in vitro-dyrkningstider (44 dage), og reducerer derfor den klonale heterogenitet af TIL-kulturer og resulterer i TIL-kulturer med kortere telomerlængder og fænotyper, der er skævt mod en mere differentieret fænotype.
• I Surgery Branch prækliniske eksperimenter evaluerede vi en metode til hurtigt at generere unge TIL fra melanomtumorer med optimale fænotypiske egenskaber.

Mål:

• I kohorte 1, for at bestemme evnen af ​​autologe TIL-celler infunderet efter minimal in vitro-kultur i forbindelse med højdosis aldesleukin (IL-2) efter et ikke-myeloablativt lymfodepleterende præparativt regime til at mediere tumorregression hos patienter med metastatisk melanom.
• I kohorte 2, for at bestemme evnen af ​​autolog klynge af differentiering 4 (CD4+) celle-udtømte TIL-celler infunderet efter minimal in vitro-kultur i forbindelse med højdosis aldesleukin (IL-2) efter et ikke-myeloablativt lymfodepleterende præparativt regime for at mediere tumorregression hos patienter med metastatisk melanom.
• I kohorte 3, for at bestemme evnen af ​​autologe CD4+-celle-udtømte TIL-celler infunderet efter minimal in vitro-kultur i forbindelse med højdosis aldesleukin efter kemoradiation lymfoid-depletering-regime til at mediere fuldstændig tumorregression hos patienter med metastatisk melanom.
• På en prospektiv randomiseret måde at sammenligne evnen hos autologe TIL-celler (kohorte 4) og autologe CD4plus-celle-udtømte TIL-celler (kohorteregime, til at mediere tumorregression, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse hos patienter med metastatisk melanom.
• Evaluer toksiciteten af ​​disse behandlingsregimer.
• Bestem hastigheden af ​​repopulation af de unge TIL-celler i behandlede patienter og etablere in vitro-korrelater af TIL-kulturer, der medierer objektiv respons og in vivo persistens.

Berettigelse:

Patienter, der er 18 år eller ældre, skal have:

• Metastatisk melanom;
• Normalværdier for grundlæggende laboratorieværdier.

Patienter har muligvis ikke:

• Modtaget tidligere celleoverførselsterapi, der omfattede ikke-myeloablativ eller ablativ kemoterapi;
• Samtidige større medicinske sygdomme;
• Enhver form for immundefekt;
• Alvorlig overfølsomhed over for et hvilket som helst af midlerne anvendt i denne undersøgelse;
• Kontraindikationer for høj dosis IL-2 administration.

Design:

• Patienter vil gennemgå resektion for at opnå tumor til generering af autologe TIL-kulturer.

• Kohorte 1:

  • Alle patienter vil modtage en ikke-myeloablativ lymfocytdepleterende præparativ kur af cyclophosphamid (60 mg/kg/dag IV) på dag -7 og -6 og fludarabin (25 mg/m^2/dag IV) på dag -5 til -1 .
  • På dag 0 vil patienter modtage infusion af autolog TIL og derefter begynde højdosis aldesleukin (720.000 IE/kg IV hver 8. time i op til 15 doser).
  • Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter TIL-infusion.
  • Ved at bruge et lille optimalt fase II-design i to trin vil der i første omgang blive indskrevet 21 patienter, og hvis to eller flere af de første 21 patienter har et klinisk respons (delvis respons (PR) eller komplet respons (CR)), vil optjeningen fortsætte med at 41 patienter, med et mål på 20 % for objektiv respons. Kohorte 1 lukkes med ændringsforslag D.
• Kohorte 2 vil blive indledt med ændringsforslag D, hvor CD4+-celler vil blive elimineret fra kulturerne ved hjælp af Miltenyi Clinimacs-apparatet, før den hurtige ekspansion af de unge TIL-celler udføres. Patienter i kohorte 2 vil modtage CD4+-celle-depleteret unge uslekterede TIL. Patienter vil også modtage højdosis IL-2 efter ikke-myeloablativ, men lymfodepleterende præparativ kemoterapikur som beskrevet ovenfor for kohorte 1. Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter TIL-infusion. Ved at bruge et lille optimalt fase II-design i to trin, vil der i første omgang blive indskrevet 18 patienter, og hvis tre eller flere af de første 18 patienter har en klinisk respons (PR eller CR), vil tilvæksten fortsætte til 35 patienter med et mål på 30 %. for objektiv reaktion. Med initiering af kohorte 3 med ændring H vil patienter kun tilfalde kohorte 2, hvis de ikke er berettiget til at modtage 600 cGy på grund af forudgående stråling eller manglende evne til at mobilisere klynge af differentieringsceller 34 (CD34+). Ligeledes på nuværende tidspunkt vil optjeningen blive udvidet til i alt 50 patienter i kohorte 2. Kohorte 2 lukkes med ændring K.
• Kohorte 3 vil blive påbegyndt med ændring H, hvorved patienter vil modtage et præparativt kemoradiationslymfocytdepleterende regime bestående af cyclophosphamid, fludarabin og 600 cGy total kropsbestråling efterfulgt af intravenøs infusion af autolog CD4+ celle-udtømt ung IL TIL- plus IV højdosis IL TIL2. Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter TIL-infusion. Ved at bruge et lille, optimalt fase II-design i to trin, vil der i første omgang blive indskrevet 26 patienter, og hvis en eller flere af de første 26 patienter har et komplet respons (CR), vil opkvalificeringen fortsætte til 51 patienter, med et mål på 10 % for fuldstændigt respons. Kohorte 3 vil blive lukket med ændringsforslag K.

Prospektiv randomisering mellem kohorter 4 og 5:

• Kohorte 4:

  • Alle patienter vil modtage en ikke-myeloablativ lymfocytdepleterende præparativ kur af cyclophosphamid (60 mg/kg/dag IV) på dag -7 og -6 og fludarabin (25 mg/m^2/dag IV) på dag -5 til -1 .
  • På dag 0 vil patienter modtage infusion af autolog TIL og derefter begynde højdosis aldesleukin (720.000 IE/kg IV hver 8. time i op til 15 doser).
  • Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter TIL-infusion.

• Kohorte 5

  • Alle patienter vil modtage en ikke-myeloablativ lymfocytdepleterende præparativ kur af cyclophosphamid (60 mg/kg/dag IV) på dag -7 og -6 og fludarabin (25 mg/m^2/dag IV) på dag -5 til -1 .
  • På dag 0 vil patienter modtage infusion af autolog CD4+-depleteret TIL og derefter begynde højdosis aldesleukin (720.000 IE/kg IV hver 8. time i op til 15 doser).
  • Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter TIL-infusion.