Fázis II. rövid távú tenyésztett tumorellenes autológ limfociták vizsgálata limfocita-depletáló kemoterápia után metasztatikus melanomában

Háttér:

• A tumor infiltráló limfociták (TIL) közvetíthetik a terjedelmes metasztatikus melanoma visszafejlődését, ha nagy dózisú (HD) IL-2-vel rendelkező autológ betegnek adják be nem myeloablatív (NMA), de lymphodepletáló kemoterápiás preparatív kezelési rendet követően.
• Klinikai vizsgálatok és preklinikai állatmodellek kimutatták, hogy rövidebb tenyésztési idő, hosszabb telomerek és kevésbé differenciált limfocita fenotípus társul a TIL-hez, amelyek képesek objektív klinikai válaszokat közvetíteni és hosszú ideig fennmaradni a gazdaszervezetben.
• A TIL generálására szolgáló korábbi módszerek a tumorellenes specifitás szűrését igényelték a TIL által termelt gamma-interferon (IFN) alkalmazásával. Az in vitro szűrés azonban autológ tumorreagensektől függ, amelyek gyakran nem állnak rendelkezésre; és a gamma-IFN in vitro felszabadulása nem feltétlenül korrelál a legjobban az in vivo hatékonysággal. Ezenkívül ez a módszer hosszú in vitro tenyésztési időt (44 nap) tesz szükségessé, és ezért csökkenti a TIL-tenyészetek klonális heterogenitását, és rövidebb telomerhosszúságú és fenotípusú TIL-tenyészeteket eredményez, amelyek differenciáltabb fenotípus felé torzulnak.
• A Surgery Branch preklinikai kísérleteiben olyan módszert értékeltünk, amellyel gyorsan lehet fiatal TIL-t generálni melanoma tumorokból, optimális fenotípusos jellemzőkkel.

Célok:

• Az 1. kohorszban annak meghatározása, hogy a nem myeloablatív limfodepletiós preparatív kezelési rendet követően minimális in vitro tenyésztést követően infundált autológ TIL sejtek képesek-e nagy dózisú aldesleukinnel (IL-2) együtt közvetíteni a tumor regresszióját metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél.
• A 2. kohorszban a 4-es differenciálódási csoport (CD4+) sejtdel kimerült TIL-sejtek minimális in vitro tenyésztést követően infundált, nagy dózisú aldesleukinnel (IL-2) kombinált, nem myeloablatív limfodepletiós preparatív kezelési rendet követően infundált TIL-sejtek tumorregressziót közvetítő képességének meghatározása. áttétes melanomában szenvedő betegeknél.
• A 3. kohorszban annak meghatározása, hogy a kemoradiációs limfoid kimerítő kezelést követően minimális in vitro tenyésztést követően infundált autológ CD4+ sejtdel kimerült TIL sejtek képesek-e a teljes tumor regressziót közvetíteni metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél nagy dózisú aldesleukinnal együtt.
• Prospektív, randomizált módon, az autológ TIL sejtek (4. kohorsz) és az autológ CD4plus sejt depletált TIL sejtek képességének összehasonlítása (kohorsz kezelés, a tumor regresszió, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés közvetítése áttétes melanomában szenvedő betegeknél.
• Értékelje ezeknek a kezelési rendeknek a toxicitását.
• Határozza meg a fiatal TIL-sejtek újrapopulációjának sebességét a kezelt betegekben, és állapítsa meg a TIL-tenyészetek in vitro korrelációit, amelyek közvetítik az objektív választ és az in vivo perzisztenciát.

Jogosultság:

A 18 éves vagy annál idősebb betegeknek rendelkezniük kell:

• Metasztatikus melanoma;
• Normál értékek az alapvető laboratóriumi értékekhez.

Előfordulhat, hogy a betegek nem rendelkeznek:

• Korábban kapott sejttranszfer terápiát, amely nem myeloablatív vagy ablatív kemoterápiát tartalmazott;
• Egyidejű súlyos egészségügyi betegségek;
• Az immunhiány bármely formája;
• Súlyos túlérzékenység a vizsgálatban használt bármely szerrel szemben;
• Ellenjavallatok nagy dózisú IL-2 adagolására.

Tervezés:

• A betegeket reszekciónak vetik alá, hogy tumort nyerjenek az autológ TIL-tenyészetek generálásához.

• 1. kohorsz:

  • Minden beteg nem myeloablatív limfocita-lebontó preparatív kezelést kap: ciklofoszfamid (60 mg/ttkg/nap IV) a -7. és -6. napon és fludarabin (25 mg/m^2/nap IV) a -5. és -1. napon. .
  • A 0. napon a betegek autológ TIL infúziót kapnak, majd elkezdik nagy dózisú aldesleukin adását (720 000 NE/kg IV 8 óránként, legfeljebb 15 adagig).
  • A klinikai és immunológiai választ körülbelül 4-6 héttel a TIL infúzió után értékelik.
  • Egy kis, optimális, kétlépcsős II. fázisú elrendezést alkalmazva kezdetben 21 beteget vonnak be, és ha az első 21 beteg közül kettőnél vagy többnél jelentkezik klinikai válasz (részleges válasz (PR) vagy teljes válasz (CR)), a halmozódás folytatódik. 41 beteget, 20%-os objektív választ célozva meg. Az 1. kohorsz a D módosítással megszűnik.
• A 2. kohorsz a D módosítással indul, melynek során a CD4+ sejteket Miltenyi Clinimacs készülékkel elimináljuk a tenyészetekből, mielőtt a fiatal TIL sejtek gyors szaporítását végrehajtanák. A 2. kohorszba tartozó betegek CD4+ sejttel kimerült fiatal, nem szelektált TIL-t kapnak. A betegek nagy dózisú IL-2-t is kapnak a nem myeloablatív, de limfodepléciós kemoterápiás preparatív séma után, a fent, az 1. kohorsznál leírtak szerint. A klinikai és immunológiai választ körülbelül 4-6 héttel a TIL infúzió után értékelik. Egy kis, optimális kétlépcsős II. fázisú elrendezést alkalmazva kezdetben 18 beteget vesznek fel, és ha az első 18 beteg közül három vagy több klinikai választ mutat (PR vagy CR), akkor a halmozódás 35 betegnél folytatódik, 30%-os célt megcélozva. objektív válaszra. A 3. kohorsz H módosítással történő elindításával a betegek csak akkor kerülnek a 2. kohorszba, ha nem jogosultak 600 cGy-ra az előzetes sugárkezelés, vagy a differenciálódó 34-es (CD34+) sejtek klaszterének mobilizálására való képtelenség miatt. Ugyancsak ebben az időben az elhatárolást a 2. kohorszban összesen 50 betegre bővítik. A 2. kohorsz a K módosítással megszűnik.
• A 3. kohorsz a H módosítással indul, amelynek során a betegek kemoradiációs limfocita-depletáló preparatív sémát kapnak, amely ciklofoszfamidból, fludarabinból és 600 cGy teljes test besugárzásból áll, majd intravénás infúziót autológ CD4+ sejtből kimerült fiatal TIL plus IV nagy dózisú IL-2. A klinikai és immunológiai választ körülbelül 4-6 héttel a TIL infúzió után értékelik. Egy kis, optimális, kétlépcsős II. fázisú tervezést alkalmazva kezdetben 26 beteget vonnak be, és ha az első 26 beteg közül egy vagy több teljes választ (CR) mutat, az elhatárolás 51 betegnél folytatódik, és 10%-os célt céloz meg válasz. A 3. kohorsz a K módosítással lezárásra kerül.

Prospektív randomizáció a 4. és 5. kohorsz között:

• 4. kohorsz:

  • Minden beteg nem myeloablatív limfocita-lebontó preparatív kezelést kap: ciklofoszfamid (60 mg/ttkg/nap IV) a -7. és -6. napon és fludarabin (25 mg/m^2/nap IV) a -5. és -1. napon. .
  • A 0. napon a betegek autológ TIL infúziót kapnak, majd elkezdik nagy dózisú aldesleukin adását (720 000 NE/kg IV 8 óránként, legfeljebb 15 adagig).
  • A klinikai és immunológiai választ körülbelül 4-6 héttel a TIL infúzió után értékelik.

• 5. kohorsz

  • Minden beteg nem myeloablatív limfocita-lebontó preparatív kezelést kap: ciklofoszfamid (60 mg/ttkg/nap IV) a -7. és -6. napon és fludarabin (25 mg/m^2/nap IV) a -5. és -1. napon. .
  • A 0. napon a betegek autológ CD4+ depletált TIL infúziót kapnak, majd elkezdik nagy dózisú aldesleukin adását (720 000 NE/kg IV 8 óránként, legfeljebb 15 adagig).
  • A klinikai és immunológiai választ körülbelül 4-6 héttel a TIL infúzió után értékelik.