Vaihe II lyhytaikaisten viljeltyjen kasvainten vastaisten autologisten lymfosyyttien tutkimus lymfosyyttejä tuhoavan kemoterapian jälkeen metastaattisessa melanoomassa

Tausta:

• Kasvaimeen infiltroivat lymfosyytit (TIL) voivat välittää suuren metastaattisen melanooman regressiota, kun niitä annetaan autologiselle potilaalle, jolla on suuri annos (HD) IL-2:ta ei-myeloablatiivisen (NMA) mutta lymfooddepletoivan kemoterapiavalmisteisen hoito-ohjelman jälkeen.
• Kliiniset tutkimukset ja prekliiniset eläinmallit ovat osoittaneet, että vähemmän aikaa viljelmässä, pidemmät telomeerit ja vähemmän erilaistuva lymfosyyttifenotyyppi liittyvät TIL:iin, jotka pystyvät välittämään objektiivisia kliinisiä vasteita ja pysymään pitkään isännässä.
• Aiemmat menetelmät TIL:n muodostamiseksi vaativat kasvainten vastaisen spesifisyyden seulonnan käyttämällä TIL:n gamma-interferonin (IFN) tuotantoa. In vitro -seulonta riippuu kuitenkin autologisista kasvainreagensseista, joita ei usein ole saatavilla; ja gamma-IFN:n vapautuminen in vitro ei ehkä korreloi parhaiten in vivo -tehokkuuden kanssa. Lisäksi tämä menetelmä vaatii pitkiä in vitro -viljelyaikoja (44 päivää), ja siksi vähentää TIL-viljelmien klonaalista heterogeenisyyttä ja johtaa TIL-viljelmiin, joilla on lyhyempi telomeeripituus ja fenotyypit, jotka ovat vinossa kohti erilaistuneempaa fenotyyppiä.
• Surgery Branchin esikliinisissä kokeissa arvioimme menetelmää nuorten TIL:ien tuottamiseksi nopeasti melanoomakasvaimista, joilla on optimaaliset fenotyyppiset ominaisuudet.

Tavoitteet:

• Kohortissa 1 määritetään autologisten TIL-solujen kyky infusoida minimaalisen in vitro -viljelyn jälkeen korkean annoksen aldesleukiinin (IL-2) kanssa ei-myeloablatiivisen lymfodepletoivan preparatiivisen hoito-ohjelman jälkeen välittää tuumorin regressiota potilailla, joilla on metastaattinen melanooma.
• Kohortissa 2 määritetään autologisten erilaistumisklustereiden 4 (CD4+) -soluista tyhjennettyjen TIL-solujen kyky välittää kasvaimen regressiota minimaalisen in vitro -viljelyn jälkeen yhdessä korkean annoksen aldesleukiinin (IL-2) kanssa. potilailla, joilla on metastaattinen melanooma.
• Kohortissa 3 määritetään autologisten CD4+-soluista tyhjennettyjen TIL-solujen kyky infusoida minimaalisen in vitro -viljelmän jälkeen korkean annoksen aldesleukiinin kanssa kemosäteilyn lymfaattien tyhjennysohjelman jälkeen välittää täydellistä kasvaimen regressiota potilailla, joilla on metastaattinen melanooma.
• Prospektiivisella satunnaistetulla tavalla vertailla autologisten TIL-solujen (kohortti 4) ja autologisten CD4plus-solujen tyhjennettyjen TIL-solujen kykyä (kohorttihoito, välittää kasvaimen regressiota, etenemisvapaata eloonjäämistä ja kokonaiseloonjäämistä potilailla, joilla on metastaattinen melanooma).
• Arvioi näiden hoito-ohjelmien myrkyllisyys.
• Määritä nuorten TIL-solujen uudelleenpopulaationopeus hoidetuilla potilailla ja määritä TIL-viljelmien in vitro -korrelaatit, jotka välittävät objektiivista vastetta ja in vivo -pysyvyyttä.

Kelpoisuus:

18 vuotta täyttäneillä potilailla tulee olla:

• Metastaattinen melanooma;
• Normaaliarvot laboratorioperusarvoille.

Potilailla ei välttämättä ole:

• saanut aikaisempaa solunsiirtohoitoa, joka sisälsi ei-myeloablatiivisen tai ablatiivisen kemoterapian;
• Samanaikaiset vakavat lääketieteelliset sairaudet;
• Mikä tahansa immuunipuutos;
• Vaikea yliherkkyys jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle aineelle;
• Vasta-aiheet suurten IL-2-annosten antamiselle.

Design:

• Potilaille tehdään resektio kasvaimen saamiseksi autologisten TIL-viljelmien muodostamiseksi.

• Kohortti 1:

  • Kaikki potilaat saavat ei-myeloablatiivista lymfosyyttejä tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa: syklofosfamidia (60 mg/kg/vrk IV) päivinä -7 ja -6 ja fludarabiinia (25 mg/m^2/vrk IV) päivinä -5 - -1 .
  • Päivänä 0 potilaat saavat autologisen TIL-infuusion ja aloittavat sitten suuren annoksen aldesleukiinia (720 000 IU/kg IV 8 tunnin välein enintään 15 annosta).
  • Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa TIL-infuusion jälkeen.
  • Pienellä optimaalisella kaksivaiheisella II vaiheen suunnittelulla otetaan aluksi mukaan 21 potilasta, ja jos kahdella tai useammalla ensimmäisestä 21 potilaasta on kliininen vaste (osittainen vaste (PR) tai täydellinen vaste (CR)), karttumista jatketaan 41 potilasta, tavoitteena objektiivinen vaste 20 %. Kohortti 1 suljetaan muutoksella D.
• Kohortti 2 käynnistetään muutoksella D, jolla CD4+-solut eliminoidaan viljelmistä Miltenyi Clinimacs -laitteistolla ennen nuorten TIL-solujen nopean laajentamisen suorittamista. Potilaat kohortissa 2 saavat CD4+-soluista tyhjennetyn nuoren valitsemattoman TIL:n. Potilaat saavat myös suuren annoksen IL-2:ta ei-myeloablatiivisen, mutta lymfooddepletoivan kemoterapiavalmisteisen hoito-ohjelman jälkeen, kuten edellä kohortille 1 on kuvattu. Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa TIL-infuusion jälkeen. Pienellä optimaalisella kaksivaiheisella II vaiheen suunnittelulla otetaan aluksi mukaan 18 potilasta, ja jos kolmella tai useammalla ensimmäisestä 18 potilaasta on kliininen vaste (PR tai CR), karttumista jatketaan 35 potilaaseen, jolloin tavoite on 30 %. objektiivista vastausta varten. Kun kohortti 3 aloitetaan muutoksilla H, potilaat kertyvät kohorttiin 2 vain, jos he eivät ole oikeutettuja saamaan 600 cGy:tä aikaisemman säteilyn vuoksi tai kyvyttömyydestä mobilisoida erilaistumisryhmää 34 (CD34+). Myös tällä hetkellä karttuminen laajenee yhteensä 50 potilaaseen kohortissa 2. Kohortti 2 suljetaan muutoksella K.
• Kohortti 3 käynnistetään muutoksella H, jossa potilaat saavat lymfosyyttejä tyhjentävän preparatiivisen kemosäteilyhoidon, joka koostuu syklofosfamidista, fludarabiinista ja 600 cGy:n koko kehon säteilytyksestä, minkä jälkeen annetaan suonensisäinen infuusio autologisista CD4+-soluista tyhjennettyä nuorta TIL:ää sekä IV-suurannoksista IL-2:ta. Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa TIL-infuusion jälkeen. Pienellä optimaalisella kaksivaiheisella II vaiheen suunnittelulla otetaan aluksi mukaan 26 potilasta, ja jos yhdellä tai useammalla ensimmäisestä 26 potilaasta on täydellinen vaste (CR), karttumista jatketaan 51 potilaaseen, ja tavoitteena on 10 %:n tavoite. vastaus. Kohortti 3 suljetaan muutoksella K.

Tuleva satunnaistaminen kohorttien 4 ja 5 välillä:

• Kohortti 4:

  • Kaikki potilaat saavat ei-myeloablatiivista lymfosyyttejä tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa: syklofosfamidia (60 mg/kg/vrk IV) päivinä -7 ja -6 ja fludarabiinia (25 mg/m^2/vrk IV) päivinä -5 - -1 .
  • Päivänä 0 potilaat saavat autologisen TIL-infuusion ja aloittavat sitten suuren annoksen aldesleukiinia (720 000 IU/kg IV 8 tunnin välein enintään 15 annosta).
  • Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa TIL-infuusion jälkeen.

• Kohortti 5

  • Kaikki potilaat saavat ei-myeloablatiivista lymfosyyttejä tuhoavaa preparatiivista hoito-ohjelmaa: syklofosfamidia (60 mg/kg/vrk IV) päivinä -7 ja -6 ja fludarabiinia (25 mg/m^2/vrk IV) päivinä -5 - -1 .
  • Päivänä 0 potilaat saavat autologisen CD4+-tyhjennetyn TIL-infuusion ja aloitetaan sitten suuriannoksinen aldesleukiinihoito (720 000 IU/kg IV 8 tunnin välein enintään 15 annoksen ajan).
  • Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa TIL-infuusion jälkeen.