Nasal Budesonid hos barn med rinit och/eller lindrigt obstruktivt sömnapnésyndrom

Obehandlad OSAS kan resultera i allvarlig sjuklighet, som främst påverkar neurobeteende och kardiovaskulära system.

Svårighetsgraden av OSAS är endast delvis relaterad till adenoid- och tonsillstorleken. Även om adenotonsillektomi (T&A) är den vanligaste behandlingen för barn med OSAS, är detta tillvägagångssätt reserverat för barn vars apné/hypopnéindex i övernattningsstudien överstiger ett kritiskt värde. Det finns dock ingen konsensus om lämplig hantering av barn med AHI >1 men

Antiinflammatoriska medel som intranasala kortikosteroider anses vara en effektiv behandling för barn med allergisk rinit. Endast en studie har dock genomförts hittills, och har undersökt effekten av intranasala kortikosteroider, på pediatriska patienter med florid OSAS. Det finns alltså inga studier tillgängliga på topikala steroider hos patienter med OSAS svårighetsgrad som inte skulle motivera T&A.

Vår ledande hypotes är:

- Intranasal budesonidbehandling kan leda till förbättrade symtom och polysomnografiska fynd hos barn med OSAS med och utan allergisk rinit som inte skulle behandlas med T&A.

Ämnen och metoder Studiepopulationsspecifikt syfte. Upp till 100 barn kommer att rekryteras från alla pediatriska patienter som remitterats för utvärdering av snarkning och som genomgått klinisk utvärdering, lateral halsröntgen och en sömnstudie över natten vid Kosair Children's Hospital Sleep Medicine and Apnea Center.

Studiedesignspecifikt syfte: Efter informerat samtycke från föräldrarna kommer barn som uppfyller inträdeskriterierna att randomiseras med hjälp av en tabell med slumpmässiga nummer som kommer att tillhandahållas av Astra-Zeneca. Patienterna kommer att fördelas i parallella behandlingsgrupper med enkel randomisering i block om 4 på ett dubbelblindt sätt, enligt randomiseringsproceduren som beskrivs av Astra-Zeneca. Alla patienter kommer att fylla i ett frågeformulär angående symtom på snarkning och allergisk rinitsymptom innan studien påbörjas . En av grupperna kommer att påbörja en 6-veckorskur med antingen nasal topikal budesonid (32 mcg/puff/näsborre till båda näsborrarna (totalt 64 mcg), en gång om dagen eller placebo. Föräldrar kommer att instrueras att ge läkemedlet vid sänggåendet. Föräldrar kommer att kontaktas varje vecka av utredarna för att avgöra om studieläkemedlet ges enligt ordination. När det inte går att kontakta föräldrar via telefon kommer de att få ett uppföljningsbrev tillsammans med veckoformuläret och ett portobetalt returkuvert. Efter 6 veckor kommer patienterna att ha en sömnstudie över natten, röntgen av laterala halsen och de kommer att fylla i ett frågeformulär om snarkning och rinitsymptom. I slutet av de 6 veckorna kommer patienterna att påbörja en 6-veckorskurs med substansen som de inte fick under den första fasen av studien. Alla resultatmål kommer att bedömas igen efter avslutad 2:a 6-veckorskurs.

Den övergripande motiveringen för detta schema är följande:

Vi syftar till att bedöma om intranasal budesonid är effektivt för att lindra sömnstörning hos dessa barn. Därför strävar vi efter att maximera antalet barn som får intranasal budesonid. Detta uppnås i ovanstående experimentschema eftersom alla barn kommer att få 6 veckors terapi, antingen i början av deras 12-veckors deltagande eller efter 6 veckor (för de som kommer att randomiseras till placebobehandling under de första 6 veckorna). Skälet för en 6-veckorsperiod är att vi räknar med att minskningen av adenoidvolymen kommer att vara en långsam process som tar mellan 3-6 veckor för att nå sin maximala effekt. Vi vill också avgöra om upphörande av intranasal budesonid är associerat med exacerbation av SDB. För detta ändamål kommer gruppen barn som initialt behandlades med budesonid i 6 veckor att tillhandahålla data för att besvara denna viktiga fråga. Vi räknar med att återhämtningen ökar i svårighetsgrad men det kan ta flera veckor att manifestera sig eftersom den inkrementella tillväxten av adenoidvävnad också kommer att ta tid.

Både nasal-budesonid- och placeboinhalatorer kommer att tillhandahållas i identiska behållare av läkemedelstillverkaren. Utseendet och lukten av budesonid och placebo kommer inte att kunna skiljas åt. Utredarna kommer inte att känna till substansen som används. Koderna för varje patient kommer att lagras av Astra-Zeneca. Om någon biverkning uppstår kommer patienterna att dras tillbaka från studien och följas kliniskt för att bedöma det övergripande kliniska förloppet.

Experimentella protokoll

Symtomenkät Alla patienter kommer att fylla i ett snarknings- och symptomenkät.

Lateral halsröntgen Detta kommer att utföras med standardtekniker på röntgenavdelningen vid KCH.

Polysomnografi över natten Alla barn som deltar i studien kommer att studeras polysomnografiskt innan de inkluderas som en del av deras rutinmässiga kliniska utvärdering. Dessutom kommer de att genomgå 2 ytterligare sömnstudier, var och en i slutet av studiens 6 veckor långa interventionsperiod.

Statistik En urvalsstorlek på 50 patienter per arm i denna parallelldesignstudie uppskattades baserat på ett alfafel på 0,05, betafel på 0,2, ett baseline-medelvärde för apnéhypopnéindex (AHI) på 3, med ett SD på 1,5 och en potentiell minskning av AHI med 20%. Dessutom skulle ett sådant antal försökspersoner möjliggöra upptäckt av en 30 % förbättring av rinitpoäng. Även om utslitning inträffar, kommer 40 försökspersoner per arm att vara tillräckligt förutsatt en 30% förbättring av AHI enligt sömnstudie. Denna design och siffra kommer också att möjliggöra noggrann bestämning av reboundexacerbation efter övergång från budesonid till placebo hos hälften av försökspersonerna. (se ovan). Resultaten kommer att uttryckas som medelvärdet +/- SEM. För att bedöma behandlingens effektivitet kommer parade t-tester att användas för att jämföra normalfördelade variabler.

Potentiella risker Nasal budesonid (Rhinocort Aqua, AstraZeneca) tolereras i allmänhet väl. De vanligaste rapporterade biverkningarna (mer än 2 %) för Rhinocort Aqua respektive vehikelplacebo (en formulering utan aktivt läkemedel) var: näsblod (näsblod) - 8 procent mot 5 procent; faryngit (ont i halsen) - 4 procent vs 3 procent; bronkospasm 2 procent vs 1 procent; näsirritation - 2 procent vs

Sällsynta biverkningar som rapporterats inkluderar: perforering av nässkiljeväggen, störningar i svalget (irritation eller smärta i halsen, svullen hals, brännande hals, klåda i halsen, angioödem, anosmi och hjärtklappning. Även om studier har visat påvisbar binjuresuppression med intranasal administrering av steroider, har 30 intranasal budesonid 200 µg en gång dagligen visat sig inte ha någon effekt på 24 timmar eller fraktionerade kortisolprofiler i serum eller urin.31 Och även om övergående tillväxthämning har rapporterats med medel till hög dos inhalerade steroider, rapporterades inga liknande biverkningar under kliniska studier med intranasal budesonid. Dessutom hade tillägget av intranasal budesonidterapi till medeldos av inhalerad budesonid hos barn med astma under cirka 24 månader ingen signifikant effekt på den slutliga vuxenlängden.32

Potentiella fördelar Det är möjligt att deltagarna kommer att få förbättringar i svårighetsgraden av deras OSAS och deras snarkningsgrad under nasal budesonidbehandling.

Informationen som erhålls i vår studie kommer att hjälpa till att definiera rollen av nasal budesonid som ingriper i patofysiologin för OSAS, och den potentiella rollen av nasal budesonid som en icke-kirurgisk terapi för barn med annars mild OSAS som inte skulle anses vara kandidater för T&A.

Forskningens betydelse För barn med OSAS som är för mild för att motivera T&A-kirurgi, kan intranasal terapi med budesonid bli en säker och effektiv ny terapi som syftar till att minimera sjukligheten förknippad med OSAS hos barn.