Tetrahydrobiopterin hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och albuminuri
Säkerhet och effekt av tetrahydrobiopterin hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och albuminuri: en öppen pilotstudie
Patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och albuminuri löper ökad risk att utveckla kardiovaskulär sjukdom (CVD) som ofta är förknippad med hypertoni, vänsterkammarhypertrofi, endotelial dysfunktion och ökad generering av reaktiva syrearter (ROS). Dessa patienter visar också en minskning av tillgängligheten av kväveoxid (NO), vilket anses spela en viktig roll i deras progressiva vaskulära sjukdom.
Tetrahydrobiopterin (BH4), en viktig kofaktor för endotelial kväveoxidsyntas (eNOS), en viktig regulator av NO och som är en nyckelmediator för endotelial dysfunktion. Förändringar i NO-tillgänglighet tros bidra till endotelial dysfunktion som ses vid CKD och vanliga CVD-tillstånd. 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4 eller sapropterindihydroklorid) är ett oralt prövningsläkemedel som utvärderas för att avgöra om det kommer att återställa NO-tillgängligheten, vilket leder till gynnsamma effekter på vaskulär funktion och i slutändan positiva kliniska resultat hos patienter med CKD. Det primära effektmåttet i denna studie är nivån av albuminuri, en lätt mätbar markör som har fungerat som en prediktor för njursjukdomsprogression. Om 6R-BH4 minskar albuminuri hos patienter med njursjukdom, kan det ha konsekvenser för att bromsa sjukdomsförloppet samt minska risken för hjärt-kärlsjukdom.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
ABSTRAKT Bakgrund: Kronisk njursjukdom (CKD) kännetecknas av en hög benägenhet för hjärt-kärlsjukdom (CVD); därför behövs behandlingar som påverkar både CKD och CVD. CKD åtföljs av endoteldysfunktion och kväveoxidbrist (NO). Tetrahydrobiopterin (BH4), en viktig co-faktor för endotelial NO-syntas (eNOS) ökar tillgängligheten av NO. Administrering av BH4 har potentialen att förbättra endotelfunktionen och därigenom minska albuminuri vid kronisk njursjukdom.
Patienter och metoder: Denna öppna fas 2-studie är utformad för att bedöma effektiviteten och säkerheten av oral dosering två gånger dagligen av 6R-BH4 hos 30 patienter med kronisk nycknesjukdom (uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥40 ml/min/1,73 m2).
Testdesign: Försökspersonerna kommer att få 6R-BH4 400 mg bud i 6 veckor, sekventiellt följt av 6R-BH4 plus vitamin C 500 mg bud i ytterligare 6 veckor. Patienterna kommer att ha schemalagda besök vid vecka 0,3,6,9 och 12, med ett utgångsbesök vecka 16. Albuminuri kommer att bedömas i 24-timmars urininsamlingar samt tidigt på morgonen prickurinprover för albumin:kreatinin-förhållandet. Blod och urin kommer att testas för rutinmässiga kliniska laboratorietester, blod NO, och även arkiveras för senare analyser för speciella biomarkörer. Det primära resultatet kommer att vara nivån av albuminuri mätt i en 24-timmars urinsamling vid 6 och 12 veckors behandling. Sekundära utfall kommer att inkludera urinalbumin/kreatininförhållande, eGFR och blodtryck. Biverkningar kommer att övervakas noggrant.
Dataanalys: För alla patienter kombinerat och för vart och ett av ovanstående resultat kommer vi sekventiellt att jämföra varje tidpunkt med baslinjenivån med hjälp av parade t-tester. För jämförelsen av 6R-BH4 mot 6R-BH4+vitamin C kommer vi att jämföra albuminuri vid 6 och 12 veckor, justerat för baslinjevärden, med hjälp av regressionsanalys. Vi kommer också att använda regression för att testa för en interaktion mellan baslinjevärde och behandlingsgrupp.
Förväntade resultat: Vi postulerar att 6R-BH4 ensamt eller i kombination med högdos C-vitamin kommer att minska albuminuri hos patienter med kronisk nycknesjukdom genom förbättring av endotelfunktionen som är integrerad i glomerulär filtration.
Framtida implikationer: Minskning av albuminuri, om det kan påvisas, kommer att ha implikationer för samtidig njur- och kardiovaskulärt skydd. Detta kommer att behöva bekräftas i en större randomiserad kontrollerad klinisk prövning på försökspersoner med CKD.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
- University of Michigan
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med kontrollerad hypertoni (blodtryck (BP) mindre än 150/90 mmHg) som använder vanliga antihypertensiva läkemedel.
- Stabil kronisk njursjukdom (CKD) med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) 40-90 ml/min/173m2 enligt den förkortade ekvationen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) och med en minskningshastighet av eGFR som inte är större än 1 ml/min. /1,73m2 per månad under de föregående 3 månaderna med albuminuri (utsöndring av albumin i urin i 24-timmarsurinprovet på mellan 300-3000 mg).
Ingen samtidig användning med:
- C-vitamintillskott
- Multivitaminer som innehåller C-vitamin
- Alla andra kosttillskott, näringsämnen eller andra receptfria produkter som innehåller C-vitamin
- Vitamin E-innehållande kosttillskott
- Samtidigt tar studiegodkända antihypertensiva läkemedel i en stabil dos i minst 3 månader före screening.
- Sexuellt aktiva försökspersoner måste vara villiga och kunna använda en acceptabel preventivmetod
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening. Kvinnor som inte anses vara i fertil ålder inkluderar de som har varit i klimakteriet minst 2 år, eller haft tubal ligering minst 1 år före screening, eller som har genomgått total hysterektomi.
Exklusions kriterier:
- Okontrollerad hypertoni med blodtryck högre än 150/90 eller med frekventa förändringar av antihypertensiv regim under de senaste 3 månaderna.
- Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle störa studiedeltagandet eller säkerheten, såsom blödningsrubbningar, historia av synkope eller svindel; svår gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) eller magsår; hjärtsvikt; symtomatisk koronar eller perifer kärlsjukdom; arytmi; allvarliga neurologiska störningar, inklusive anfall; eller organtransplantation.
- Diabetiker som är okontrollerade, instabila, nydiagnostiserade eller har genomgått stora förändringar i behandlingen under de senaste tre månaderna eller HbA1C konsekvent högre än 9,0.
- Alla allvarliga komorbida tillstånd som skulle begränsa den förväntade livslängden till mindre än 6 månader.
- Avancerat stadium III CKD eller värre, dvs eGFR mindre än 40 ml/min/1,73m2 (med förkortad MDRD-formel).
- Historia av nefrolitiasis.
- Patienter med albuminuri på grund av andra orsaker än högt blodtryck och/eller diabetes; t.ex. systemisk lupus erythematosus (SLE).
- Leverenzymkoncentrationer större än 2 gånger den övre normalgränsen.
- HIV-infektion, levercirros, annan redan existerande leversjukdom eller positivt HIV-, Hepatit B- eller C-test vid screening.
- Samtidig behandling med läkemedel som är kända för att hämma folatmetabolismen, Levodopa, fosfodiesteras (PDE) 5-hämmare eller PDE 3-hämmare.
- Hjärtinfarkt, stroke eller operation inom de senaste 60 dagarna före screening.
- Historik av alkohol- och/eller drogmissbruk.
- Gravid eller ammar vid screening, eller planerar att bli gravid (subjekt eller partner) när som helst under studien.
- Tidigare behandling med tetrahydrobiopterin (6R-BH4).
- Har känd överkänslighet mot 6R-BH4 eller dess hjälpämnen.
- Varje tillstånd som enligt huvudforskarens (PI) uppfattning utsätter försökspersonen för en hög risk för dålig behandlingsföljsamhet eller att inte slutföra studien.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: 6R BH4
Försökspersonerna kommer att få 6R-BH4 400 mg bid i 6 veckor, sekventiellt följt av 6R-BH4 plus vitamin C 500 mg bid i ytterligare 6 veckor.
Patienterna kommer att ha schemalagda besök vid vecka 0,3,6,9 och 12, med ett utgångsbesök vecka 16.
Albuminuri kommer att bedömas i 24-timmars urininsamlingar samt tidigt på morgonen prickurinprover för albumin:kreatinin-förhållandet.
Blod och urin kommer att testas för rutinmässiga kliniska laboratorietester, kväveoxid i blodet (NO), och även arkiveras för senare analyser för speciella biomarkörer.
Det primära resultatet kommer att vara nivån av albuminuri mätt i en 24-timmars urinsamling vid 6 och 12 veckors behandling.
Sekundära resultat kommer att inkludera urinalbumin/kreatinin-förhållandet, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) och blodtryck.
|
400 mg 6R BH4 oralt två gånger dagligen i 6 veckor sedan 400 mg 6R BH4 i ytterligare 6 veckor i alla armar
Andra namn:
500 mg C-vitamin oralt två gånger dagligen i ytterligare 6 veckor
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Det primära resultatmåttet är nivån av albuminuri.
Tidsram: 12 veckor
|
Urinprover tidigt på morgonen togs för att beräkna albumin- och kreatininförhållandet (albuminuri) vid 6 och 12 veckors behandling.
|
12 veckor
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Systoliskt blodtryck uppmätt vid 6 och 12 veckors terapi.
Tidsram: 12 veckor
|
12 veckor
|
|
Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) Uppmätt vid 6 och 12 veckors behandling.
Tidsram: 12 veckor
|
12 veckor
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Rajiv Saran, MD, University of Michigan
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- HUM00016705
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .