Irritable Bowel Syndrome (IBS) Funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) med desipramin

Bakgrund Irritabel tarm (IBS) är en vanlig buksmärtstörning som diagnostiseras med symtombaserade kriterier (Rom III). Eftersom det inte finns något objektivt mått tillgängligt för att fastställa en formell diagnos, omfattar IBS sannolikt en biologiskt heterogen grupp patienter med distinkt patofysiologi. Hittills har studier som utvärderar den mekanistiska grunden för IBS i stor utsträckning fokuserat på tarmspecifika faktorer. Mer nyligen har skillnader i hjärnaktiveringsmönster som svar på smärtsamma viscerala stimuli (rektal ballongdistension) identifierats hos IBS-individer jämfört med friska kontroller. Dessa skillnader observeras ofta inom det homeostatiska afferenta bearbetningsnätverket (HAPN), regioner i hjärnan som ansvarar för den nedåtgående inhiberingen av smärtsignaler, såväl som den affektiva och emotionella reaktionen på smärta. Däremot är IBS-hjärnaktiveringsmönster inkonsekventa mellan IBS-studier. En sannolik förklaring till denna variation i hjärnaktiveringar är rollen av psykiatrisk komorbiditet som ofta förekommer vid IBS. Ingen studie hittills har övervägt om unika mönster av cerebral aktivering under viscerell stimulering existerar bland undergrupper av IBS-patienter. I vårt nuvarande arbete utforskar vi rollen av multipla komorbida oförklarade smärtsyndrom, här efter kallade 'somatisering', och dess relevans för IBS-individers hjärnsvar på smärta. Vi förväntar oss att IBS-patienter med somatisering (IBS-S+) har avvikande nedåtgående inhiberande neurokretsar, vilket underlättar mer intensiva smärtupplevelser över ett spektrum av uppåtgående smärtsignaler (både viscerala och somatiska). Somatisering kan lätt upptäckas med standardiserade instrument och medicinska historier, och när den förekommer hos IBS-individer förutsäger den kliniskt mer allvarliga tarmsymtom och sämre svar på beprövade tarmspecifika IBS-terapier. Större insikt i relevansen av somatisering och stämningssymtom för HAPN-hjärnnätverk är därför inte bara avgörande för vår förståelse av patofysiologin vid IBS, utan kan också avslöja ytterligare kliniska mål för behandling av dessa störningar.

Hypoteser och mål Den övergripande hypotesen i detta förslag är att onormala responser från det homeostatiska afferenta bearbetningsnätverket (HAPN) på viscerell stimulering har mekanistisk relevans för en delmängd av patienter med IBS. Det hypotesiseras vidare att onormaliteter i HAPN-responser på afferenta smärtsignaler hos IBS-individer med komorbid somatisering (IBS-S+) resulterar i: (1) mer generaliserade smärtupplevelser (både viscerala och somatiska), och (2) mer allvarliga IBS- och somatiska smärtsymptomupplevelser.

Med funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) har våra preliminära fynd avslöjat onormal aktivering av HAPN-hjärnregioner efter viscerell stimulering hos IBS-individer jämfört med friska kontroller. Våra pilotdata visade också ett distinkt mönster av onormala HAPN-aktiveringar som svar på viscerell stimulering hos IBS-individer med komorbid somatisering (IBS-S+) jämfört med de utan somatisering (IBS-S-). Dessa fynd tyder på att kliniska skillnader mellan IBS-S+ och IBS-S- individer kan härröra från avvikande HAPN-responser på viscerell sensorisk input. Syftet med detta förslag är att ytterligare undersöka den mekanistiska betydelsen av hjärnans homeostatiska afferenta bearbetningsnätverk i närvaro av överlappande somatisering och stämningsstörningar för symtomupplevelser vid IBS.

Detta mål kommer att realiseras genom att följa följande specifika mål:

Specifikt mål 1. Att validera aktiveringsmönster i det homeostatiska afferenta bearbetningsnätverket (HAPN) med skadlig viscerell stimulering hos IBS-individer, och fastställa deras relation till viscerala smärtsymptomupplevelser.

Hypotes 1: IBS-individer kollektivt kommer att demonstrera ett mönster av onormal HAPN-aktivering som svar på skadlig viscerell stimulering Hypotes 1b: Onormala HAPN-hjärnaktiveringar överlag kommer att korrelera med högre subjektiva smärtbetyg av skadlig viscerell stimulering hos IBS-individer Specifikt mål 2. Att utvärdera inverkan av somatisering på HAPN-aktiveringar med skadlig viscerell och somatisk stimulering hos IBS-individer, och fastställa deras relation till smärtsymptomupplevelser.

Hypotes 2: IBS-individer med komorbid somatisering (IBS-S+) kommer att demonstrera onormal HAPN-aktivering som svar på både skadliga viscerala och somatiska stimuli, jämfört med IBS-individer utan somatisering (IBS-S-).

Specifikt mål 3: Att fastställa inverkan av desipramin på onormala HAPN-hjärnaktiveringar hos IBS-S+ och IBS-S- individer.

Hypotes 3: Desipramin kommer att normalisera HAPN-aktiveringar hos både IBS-S+ och IBS-S-, med större effekter i IBS-S+-kohorten.