Oral rehydreringslösning med zink och prebiotika vid akut diarré

Studiedesign och finansiering Prospektiv, randomiserad kontrollerad studie i samarbete med familjebarnläkare, som tar hand om barn upp till 14 år i det italienska folkhälsosystemet. Studieprotokollet illustrerades och diskuterades under 3 möten. Forskningen finansieras inte av något läkemedelsföretag och alla författarna förklarade att det inte var någon intressekonflikt. Studieprotokollet granskades och godkändes av etikkommittén vid universitetet Federico II i Neapel.

Deltagare Barn 3-36 månader gamla som setts på barnläkarmottagningar från november 2007 till mars 2008 med akut diarré som varar mindre än 48 timmar anses vara kvalificerade för studien. Uteslutningskriterier är: diarré som varar mer än 48 timmar, undernäring bedömd av förhållandet kroppsvikt/längd under 5:e percentilen, kliniska tecken på allvarlig uttorkning, kliniska tecken på en samtidigt existerande allvarlig akut systemisk sjukdom (meningit, sepsis, lunginflammation), immunbrist. , underliggande allvarlig kronisk sjukdom, undernäring, cystisk fibros, födoämnesallergi eller andra kroniska gastrointestinala sjukdomar, användning av pre-/probiotika under de senaste 3 veckorna, användning av antibiotika eller någon medicin mot diarré under de senaste 3 veckorna.

Akut diarré definieras som en minskning av konsistensen av avföring (lös eller flytande) och/eller en ökning av frekvensen av evakueringar (3 eller >3 på 24 timmar), med eller utan feber eller kräkningar. Informerat samtycke erhålls från föräldrarna till alla inskrivna barn. Mikrobiologiska och andra laboratorieundersökningar utförs endast om det krävs av specifika kliniska skäl.

Intervention Inkluderade patienter fördelas slumpmässigt till standard hypoton ORS (grupp 1) eller superhypoton ORS som innehåller zink och prebiotika (grupp 2). Vi använde två kommersiella ORS ORS-preparat tillgängliga på marknaden som påsar med liknande kostnad och förpackning. Sammansättningen av de två ORS rapporteras i tabell 1.

Randomisering och blindning Patienter tilldelas varje grupp enligt en datorgenererad randomiseringslista. Forskarna som ansvarar för att registrera patienter tilldelar nästa tillgängliga nummer när de går in i försöket. Föräldrarna instrueras att rehydrera sina barn oralt med 30-50 ml/kg ORS på 3-4 timmar för mild uttorkning och med 50-100 ml/kg ORS på 3-4 timmar för måttlig dehydrering och att administrera 10 ml /kg/dö av ORS i ett graderat glas eller flaska för att förebygga uttorkning tills symtomen upphör. Tre till fyra timmar efter utfodras barn med en normal diet som är lämplig för åldern, inklusive fullstyrka laktoshaltig formel eller komjölk. Behandlingstilldelningen är dold för att bibehålla singelblindstatus. Vid inskrivningen får patientens förälder kuvertet med ett skriftligt recept på ORS-produktens namn och instruktioner om hur den ska administreras. För att kringgå problemen med att utföra en dubbelblind studie på kommersiellt tillgängliga produkter i en stor population använder vi den tredje delens blinda observatörsmetoden för att bedöma effektiviteten av ORS-preparaten. För att säkerställa en opartisk effektbedömning är utredarna som samlar in rapporteringsformulären som fyllts i av föräldern blinda för patientens behandlingsuppdrag, medan familjebarnläkare som ansvarar för behandlingstilldelning är uteslutna från effektbedömning. Rapporteringsformulären skickas till samordningscentralen vid Barnmedicinska institutionen för analys. Vi använde tidigare denna procedur i en studie av 5 probiotiska preparat hos barn som drabbats av akut diarré (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Vid inskrivningen genomgår patienterna en fysisk undersökning och klinisk historia för att identifiera patienten, för att bestämma varaktigheten och svårighetsgraden av diarré, för att bedöma associerade kliniska egenskaper (feber, kräkningar och uttorkning) och för att fastställa näringsstatus och tidigare behandling. Föräldrarna till inskrivna barn instrueras att registrera dagligen på ett specifikt formulär: i) antalet fekala utmatningar och deras konsistens; ii) mängden dagliga ORS som barnet antagit; och iii) möjliga biverkningar. Vi registrerar också antalet uteblivna arbetsdagar för föräldern, antalet sjukhusinläggningar i varje grupp, användningen av andra mediciner.

Resultatmått Det primära resultatet av studien är graden av upplösning av diarré 72 timmar efter påbörjad oral rehydreringsterapi. Vi valde denna tidpunkt på grund av en studie som visade att risken för uttorkning var högst under denna period och att zink kan minska diarré efter 72 timmars behandling. Det sistnämnda fyndet bekräftades nyligen i en Cochrane-metaanalys.

Diarré anses avbrytas efter att en patient hade passerat den sista onormala (lös eller flytande) avföringen före en normal avföring, som tillämpats i en tidigare studie. Sekundära utfallsmått är den totala mängden ORS-intag under de första 24 timmarna, antalet uteblivna arbetsdagar för föräldern, antalet sjukhusinläggningar i varje grupp och användningen av andra mediciner. Även säkerheten undersöktes.

Provstorlek Femtiosju patienter i varje grupp krävs för att få en effekt av studien = 80 %, typ 1 fel = 0,05, 2-tailed test med tanke på en skillnad på 25 % (75 % vs 50 %) i upplösningshastigheten av diarré vid 72 timmar mellan studiegrupperna. Denna uppskattning är baserad på våra preliminära data och på tidigare resultat från barn med akut diarré som behandlats med zink. Vi beslutar att rekrytera 65 patienter per grupp med tanke på ett eventuellt avhopp på upp till 15 %.

Statistisk analys Statistisk analys utförs av en statistiker som är blind för individuella ORS-preparat som tagits emot av barn i de två grupperna. Kontinuerliga variabler uttrycks som medelvärden ± standardavvikelse (SD). För kategoriska variabler utförs Pearson chi-kvadrattest. De två grupperna jämförs för kontinuerliga variabler genom t-test för medellikhet. Efter kontroll av antaganden används linjär regressionsanalys med stegvis metod för att studera effekten av olika variabler (ålder, kön, kroppsvikt, symtomens varaktighet före inskrivning) på förekomsten av diarré efter 72 timmars behandling. Analyser utförs på basis av intention-to-treat och per protokoll. Alla signifikanstest är tvåsidiga. Ett p-värde mindre än 0,05 anses signifikant. Den statistiska analysen utförs med SPSS-programpaketet för Windows (release 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) och Starts Direct (release 2.6.6).

Bord 1. Sammansättningen av de två ORS som jämfördes i studien

Standard ORS Super ORS Kommersiellt varumärke Reidrax® Prereid® Tilldelad grupp Grupp 1 Grupp 2 Osmolaritet (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glukos (mmol/L) 75 77 Citrat (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fruktooligosackarider (g/L) 0 0,35 xylooligosackarider (g/L) 0 0,35