Orale rehydratieoplossing met zink en prebiotica bij acute diarree

Onderzoeksopzet en financiering Prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie in samenwerking met gezinsartsen die kinderen tot 14 jaar behandelen in het Italiaanse volksgezondheidssysteem. Tijdens 3 bijeenkomsten werd het onderzoeksprotocol toegelicht en besproken. Het onderzoek wordt door geen enkel farmaceutisch bedrijf gefinancierd en alle auteurs verklaarden geen belangenverstrengeling. Het studieprotocol werd beoordeeld en goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Universiteit Federico II van Napels.

Deelnemers Kinderen van 3-36 maanden oud die van november 2007 tot maart 2008 bij de kinderarts zijn gezien en acute diarree hebben die minder dan 48 uur aanhoudt, komen in aanmerking voor het onderzoek. Uitsluitingscriteria zijn: diarree die langer dan 48 uur aanhoudt, ondervoeding beoordeeld aan de hand van een verhouding lichaamsgewicht/lengte onder het 5e percentiel, klinische tekenen van ernstige uitdroging, klinische tekenen van een naast elkaar bestaande ernstige acute systemische ziekte (meningitis, sepsis, longontsteking), immunodeficiëntie , onderliggende ernstige chronische ziekte, ondervoeding, taaislijmziekte, voedselallergie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, gebruik van pre-/probiotica in de afgelopen 3 weken, gebruik van antibiotica of medicijnen tegen diarree in de afgelopen 3 weken.

Acute diarree wordt gedefinieerd als een afname van de consistentie van de ontlasting (dun of vloeibaar) en/of een toename van de frequentie van ontlasting (3 of >3 in 24 uur), met of zonder koorts of braken. Geïnformeerde toestemming wordt verkregen van de ouders van alle ingeschreven kinderen. Microbiologische en andere laboratoriumonderzoeken worden alleen uitgevoerd als dit om specifieke klinische redenen vereist is.

Interventie Ingeschreven patiënten worden willekeurig toegewezen aan standaard hypotone ORS (groep 1) of aan superhypotonische ORS met zink en prebiotica (groep 2). We gebruikten twee commerciële ORS ORS-preparaten die op de markt verkrijgbaar zijn als sachets met vergelijkbare kosten en verpakking. De samenstelling van de twee ORS's wordt weergegeven in tabel 1.

Randomisatie en blindering Patiënten worden toegewezen aan elke groep volgens een door de computer gegenereerde randomisatielijst. De onderzoekers die verantwoordelijk zijn voor het inschrijven van patiënten wijzen het volgende beschikbare nummer toe bij binnenkomst in de studie. De ouders worden geïnstrueerd om hun kinderen oraal te rehydrateren met 30-50 ml/kg ORS in 3-4 uur voor milde dehydratie en met 50-100 ml/kg ORS in 3-4 uur voor matige dehydratie, en om 10 ml toe te dienen /kg/die van ORS in een maatglas of fles om uitdroging te voorkomen totdat de symptomen verdwijnen. Drie tot vier uur daarna krijgen de kinderen een normaal dieet dat geschikt is voor hun leeftijd, inclusief volledige lactosebevattende formule of koemelk. De toewijzing van de behandeling is verborgen om de enkelblinde status te behouden. Bij inschrijving ontvangt de ouder van de patiënt de envelop met daarin een schriftelijk recept met de naam van het ORS-product en instructies over hoe het moet worden toegediend. Om de problemen bij het uitvoeren van een dubbelblind onderzoek op in de handel verkrijgbare producten in een grote populatie te omzeilen, gebruiken we de derde deel blinde waarnemermethode om de werkzaamheid van de ORS-preparaten te beoordelen. Om een ​​onpartijdige beoordeling van de werkzaamheid te garanderen, zijn de onderzoekers die de rapportageformulieren verzamelen die door de ouder zijn ingevuld, blind voor de behandelingsopdracht van de patiënt, terwijl de kinderartsen die verantwoordelijk zijn voor de toewijzing van de behandeling zijn uitgesloten van de beoordeling van de werkzaamheid. De meldingsformulieren worden voor analyse naar het coördinatiecentrum van de afdeling Kindergeneeskunde gestuurd. We hebben deze procedure eerder gebruikt in een studie van 5 probiotische preparaten bij kinderen met acute diarree (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Na inschrijving ondergaan de patiënten een lichamelijk onderzoek en een klinische anamnese om de patiënt te identificeren, de duur en ernst van diarree te bepalen, de bijbehorende klinische kenmerken (koorts, braken en uitdroging) te beoordelen en de voedingsstatus en eerdere therapie vast te stellen. De ouders van ingeschreven kinderen worden geïnstrueerd om dagelijks op een specifiek formulier te noteren: i) het aantal fecale outputs en hun consistentie; ii) de hoeveelheid dagelijkse ORS die het kind opneemt; en iii) mogelijke bijwerkingen. We registreren ook het aantal gemiste werkdagen van de ouders, het aantal ziekenhuisopnames per groep, het gebruik van andere medicijnen.

Uitkomstmaten Het primaire resultaat van de studie is de snelheid waarmee diarree verdwijnt 72 uur na het starten van orale rehydratatietherapie. We hebben dit tijdstip gekozen omdat uit een onderzoek bleek dat het risico op uitdroging het hoogst was tijdens deze periode en dat zink diarree kan verminderen na 72 uur behandeling. Die laatste bevinding werd onlangs bevestigd in een Cochrane-meta-analyse.

Diarree wordt als gestopt beschouwd nadat een patiënt de laatste abnormale (losse of vloeibare) ontlasting heeft gepasseerd voorafgaand aan een normale ontlasting, zoals toegepast in een eerdere studie. Secundaire uitkomstmaten zijn de totale hoeveelheid ORS-inname in de eerste 24 uur, het aantal gemiste werkdagen van de ouder, het aantal ziekenhuisopnames in elke groep en het gebruik van andere medicijnen. Ook werd de veiligheid onderzocht.

Steekproefomvang Zevenenvijftig patiënten in elke groep zijn nodig om een ​​power van de studie = 80%, type 1-fout = 0,05 te verkrijgen, tweezijdige test rekening houdend met een verschil van 25% (75% versus 50%) in de snelheid van resolutie van diarree na 72 uur tussen de studiegroepen. Deze schatting is gebaseerd op onze voorlopige gegevens en op eerdere resultaten verkregen bij kinderen met acute diarree die werden behandeld met zink. We besluiten om 65 patiënten per groep in te schrijven, rekening houdend met een mogelijke uitval tot 15%.

Statistische analyse Statistische analyse wordt uitgevoerd door een statisticus die blind is voor individuele ORS-preparaten die door kinderen in de twee groepen zijn ontvangen. Continue variabelen worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviatie (SD). Voor categorische variabelen wordt de Pearson chikwadraattoets uitgevoerd. De twee groepen worden vergeleken voor continue variabelen door middel van een t-toets voor gelijkheid van gemiddelden. Na controle op aannames, wordt lineaire regressieanalyse met stapsgewijze methode gebruikt om het effect van verschillende variabelen (leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, duur van symptomen vóór opname) op de aanwezigheid van diarree na 72 uur behandeling te bestuderen. Analyses worden uitgevoerd op basis van intention-to-treat en per protocol. Alle significantietoetsen zijn tweezijdig. Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als significant beschouwd. De statistische analyse wordt uitgevoerd met behulp van het softwarepakket SPSS voor Windows (release 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, VS) en Starts Direct (versie 2.6.6).

Tafel 1. Samenstelling van de twee ORS's vergeleken in het onderzoek

Standaard ORS Super ORS Commerciële merknaam Reidrax® Prereid® Toegewezen groep Groep 1 Groep 2 Osmolariteit (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glucose (mmol/L) 75 77 Citraat (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fructo-oligosacchariden (g/L) 0 0,35 xylooligosacchariden (g/L) 0 0,35