Solución de Rehidratación Oral con Zinc y Prebióticos en Diarrea Aguda

Diseño y financiación del estudio Ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado en colaboración con pediatras de familia que atienden a niños de hasta 14 años en el sistema de salud pública italiano. El protocolo del estudio fue ilustrado y discutido durante 3 reuniones. La investigación no está financiada por ninguna compañía farmacéutica y todos los autores declararon no tener conflicto de intereses. El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Federico II de Nápoles.

Participantes Los niños de 3 a 36 meses atendidos en los consultorios del pediatra de noviembre de 2007 a marzo de 2008 que presentan diarrea aguda que dura menos de 48 h se consideran elegibles para el estudio. Los criterios de exclusión son: diarrea que dura más de 48 h, desnutrición juzgada por una relación peso corporal/altura por debajo del percentil 5, signos clínicos de deshidratación grave, signos clínicos de una enfermedad sistémica aguda grave coexistente (meningitis, sepsis, neumonía), inmunodeficiencia , enfermedad crónica grave subyacente, desnutrición, fibrosis quística, alergia alimentaria u otras enfermedades gastrointestinales crónicas, uso de pre/probióticos en las 3 semanas anteriores, uso de antibióticos o cualquier medicamento antidiarreico en las 3 semanas anteriores.

La diarrea aguda se define como una disminución en la consistencia de las heces (sueltas o líquidas) y/o un aumento en la frecuencia de las evacuaciones (3 o >3 en 24 h), con o sin fiebre o vómitos. Se obtiene el consentimiento informado de los padres de todos los niños inscritos. Investigaciones microbiológicas y de otro tipo realizadas solo si se requieren por razones clínicas específicas.

Intervención Los pacientes inscritos se asignan aleatoriamente a SRO hipotónica estándar (grupo 1) oa SRO superhipotónica que contiene zinc y prebióticos (grupo 2). Utilizamos dos preparaciones comerciales de SRO disponibles en el mercado como sobres con un costo y empaque similar. La composición de las dos ORS se informa en la Tabla 1.

Aleatorización y cegamiento Los pacientes se asignan a cada grupo de acuerdo con una lista de aleatorización generada por computadora. Los investigadores responsables de inscribir a los pacientes asignan el siguiente número disponible al ingresar al ensayo. Se indica a los padres que rehidraten a sus hijos por vía oral con 30-50 ml/kg de SRO en 3-4 h para deshidratación leve y con 50-100 ml/kg de SRO en 3-4 h para deshidratación moderada, y administrar 10 ml /kg/die de SRO en vaso graduado o frasco para la prevención de la deshidratación hasta el cese de los síntomas. Tres o cuatro horas después, los niños son alimentados con una dieta normal apropiada para la edad que incluye leche de vaca o leche de fórmula con lactosa sin diluir. La asignación del tratamiento se oculta para mantener el estado de simple ciego. Al momento de la inscripción, los padres del paciente reciben el sobre que contiene una receta escrita con el nombre del producto ORS e instrucciones sobre cómo debe administrarse. Para sortear los problemas de realizar un estudio doble ciego sobre productos disponibles comercialmente en una población grande, utilizamos el método del observador ciego de tercera parte para evaluar la eficacia de las preparaciones de SRO. Para garantizar una evaluación imparcial de la eficacia, los investigadores que recopilan los formularios de notificación completados por los padres ignoran la asignación del tratamiento del paciente, mientras que los pediatras de familia a cargo de la asignación del tratamiento están excluidos de la evaluación de la eficacia. Los formularios de notificación se envían al centro coordinador del Departamento de Pediatría para su análisis. Previamente usamos este procedimiento en un estudio de 5 preparaciones probióticas en niños afectados por diarrea aguda (Berni Canani R et al. BMJ 2007;335-340). Al momento de la inscripción, los pacientes se someten a un examen físico y una historia clínica para identificar al paciente, determinar la duración y la gravedad de la diarrea, evaluar las características clínicas asociadas (fiebre, vómitos y deshidratación) y establecer el estado nutricional y la terapia previa. Se instruye a los padres de los niños inscritos a registrar diariamente en un formulario específico: i) el número de heces y su consistencia; ii) la cantidad de SRO diaria asumida por el niño; y iii) posibles eventos adversos. También registramos el número de días de trabajo perdidos de los padres, el número de ingresos hospitalarios en cada grupo, el uso de otros medicamentos.

Medidas de resultado El resultado primario del estudio es la tasa de resolución de la diarrea 72 h después de comenzar la terapia de rehidratación oral. Seleccionamos este punto de tiempo porque un estudio indicó que el riesgo de deshidratación era más alto durante este período y que el zinc puede reducir la diarrea después de 72 h de tratamiento. Este último hallazgo se confirmó recientemente en un metanálisis de Cochrane.

Se considera que la diarrea se detiene después de que un paciente haya evacuado las últimas heces anormales (sueltas o líquidas) que preceden a una evacuación normal de heces, como se aplicó en un estudio anterior. Las medidas de resultado secundarias son la cantidad total de ingesta de SRO en las primeras 24 h, la cantidad de días de trabajo perdidos de los padres, la cantidad de ingresos hospitalarios en cada grupo y el uso de otros medicamentos. También se investigó la seguridad.

Tamaño de la muestra Se requieren 57 pacientes en cada grupo para obtener un poder del estudio = 80%, error tipo 1 = 0.05, prueba de 2 colas considerando una diferencia del 25% (75% vs 50%) en la tasa de resolución de diarrea a las 72 h entre los grupos de estudio. Esta estimación se basa en nuestros datos preliminares y en resultados previos obtenidos en niños con diarrea aguda tratados con zinc. Decidimos enrolar 65 pacientes por grupo considerando una posible deserción de hasta el 15%.

Análisis estadístico El análisis estadístico lo realiza un estadístico ciego a las preparaciones de SRO individuales que reciben los niños de los dos grupos. Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar (DE). Para variables categóricas se realiza la prueba chi-cuadrado de Pearson. Los dos grupos se comparan para las variables continuas mediante la prueba t para la igualdad de medias. Después de verificar los supuestos, se utiliza el análisis de regresión lineal con el método paso a paso para estudiar el efecto de diferentes variables (edad, sexo, peso corporal, duración de los síntomas antes del enrolamiento) sobre la presencia de diarrea después de 72 h de tratamiento. Los análisis se realizan por intención de tratar y por protocolo. Todas las pruebas de significación son bilaterales. Un valor de p inferior a 0,05 se considera significativo. El análisis estadístico se realiza utilizando el paquete de software SPSS para Windows (versión 16.0.0; SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.) y Starts Direct (versión 2.6.6).

Tabla 1. Composición de las dos SRO comparadas en el estudio

SRO estándar Super SRO Marca comercial Reidrax® Prereid® Grupo asignado Grupo 1 Grupo 2 Osmolaridad (mOsm/L) 225 200 Na+ (mmol/L) 60 50 K+ (mmol/L) 20 20 Cl- (mmol/L) 60 40 Glucosa (mmol/L) 75 77 Citrato (mmol/L) 10 10 Zn2+ (mmol/L) 0 1 Fructooligosacáridos (g/L) 0 0,35 Xilooligosacáridos (g/L) 0 0,35